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CAR-T商业价值或过于乐观 国内研发两极分化严重

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CAR-T商业价值或过于乐观 国内研发两极分化严重

CAR-T即“嵌合抗原受体T细胞免疫疗法”,在急性白血病和非霍奇金淋巴瘤的治疗上有着显著的疗效,目前被认为是最有前景的肿瘤治疗方式之一。

文 | 徐红

日前,美国制药巨头诺华公司公布了2018年上半年业绩。数据显示,公司CAR-T疗法Kymriah2018年Q1销售收入1200万美元,Q2销售收入1600万美元。如果以Kymriah治疗一次47万美元的价格计算的话,也就是说,上半年约60个病人接受了Kymriah治疗。对此结果,业界与投资界出现了截然不同的两种观点。

当业内包括公司都认为该销量符合预期的时候,投资人士则持有相反观点,他们同时表示,目前国内CAR-T投资过热,市场泡沫过大。

价高叠加适用人群有限,诺华Kymriah商业化道阻且长

CAR-T(Chimeric Antigen Receptor T-Cell Immunotherapy)即“嵌合抗原受体T细胞免疫疗法”,在急性白血病和非霍奇金淋巴瘤的治疗上有着显著的疗效,目前被认为是最有前景的肿瘤治疗方式之一。

CAR-T虽然不是一个新技术,但真正被应用到临床也是最近两年的事,代表其获得突破性进展的主要标志性事件就是接受CAR-T疗法治疗的患有急性淋巴母细胞性白血病小女孩Emily,达到了临床治愈标准,以及两款细胞治疗药物在2017年被FDA批准上市。

上述两款CAR-T产品,也是目前全球仅有的两款已上市产品就是诺华公司的Kymriah(tisagenlecleucel)和Kite Pharma公司研发的Yescarta(axicabtagene ciloleucel)。其中,Kymriah已获批两个适应症,可以治疗复发或难治性(R/R)B细胞急性淋巴细胞白血病(ALL)的儿童和年轻成人(25岁以下)患者,以及反应效果差或治疗后复发的大B细胞淋巴瘤(包括DLBCL和其他侵袭性NHL亚型HGBL和TFL)的成年人。Yescarta同样可以治疗复发或难治性大B细胞淋巴瘤(包括DLBCL、PMBCL、HGBL、和TFL)的成人患者。

相关数据显示,ALL发病率约为0.67/10万,儿童期(0~9岁)为发病高峰,可占儿童白血病的70%以上。ALL在成人中占成人白血病的20%左右。弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)则是成人非霍奇金淋巴瘤(NHL)中最常见的一种类型,美国每年诊断出约72000例NHL新病例,DLBCL约占1/3。

据统计,血液恶性肿瘤药物市场规模最大的5个适应症依次是复发难治性NHL(DLBCL,FL,MCL和CLL)和多发性骨髓瘤(MM),累计将超过200亿美元,其中CAR-T疗法约占11亿美元,主要是来自儿童和年轻成人ALL患者(44%)及DLBCL患者(46%)的贡献。

作为一种具有划时代意义的新兴疗法,市场对CAR-T的市场表现也寄予了厚望。Kymriah上市后,咨询机构Evaluate Pharma曾预测今年Kymriah的销售额将达到1.59亿美元,而诺华也曾预计未来Kymriah的年销售额将高达10亿美元。不过,今年上半年Kymriah区区数千万美元的销售与这些预期着实还有点距离。

到底是什么原因制约了Kymriah的市场表现?对此,业内人士对记者表示,这主要还是由于Kymriah高昂的价格,加上是用于尝试了多种疗法无效的病情严重患者身上,因此适用人群受限。

“CAR-T价格贵,同时作为一种新型疗法还有一定的风险。而对于白血病和淋巴瘤患者来说,大概三分之二的病人都可以用常规疗法控制住病情,就算是骨髓移植也就是需要30~50万元人民币,比Kymriah便宜很多。因此Kymriah只能用在常规疗法无法控制病情和复发的、还能承受这个治疗费用的病人身上,可想而知病人数量并不会特别多。”该业内人士表示。

对此,也有人预计,认为CAR-T在ALL和NHL中只能作为三线疗法,在MM中作为四线疗法,而在其他领域可能就是末线疗法。同时安全问题也将限制其使用,特别是对于Kymriah和Yescarta。

不过,也有CAR-T研发人员认为,一个产品刚推向市场的时候销量本身就会有个爬坡的过程,加上CAR-T作为“活细胞”药物和传统药物也有很大区别,因此目前Kymriah的销售额很正常,相信通过不断的学习和改进,CAR-T的销售很快就会起来。

吉利德2018年第一季度财报显示,Yescarta实现销售额4,000万美元,根据售价折算后的治疗病例约100多例。分析人士认为,Yescarta的市场表现好于Kymriah的原因在于两者适应症的不同。所以,预期随着Kymriah在今年5月获批第二个适应症以及在欧洲的上市,市场销售会有明显好转。

日前,欧洲药品管理局(EMA)人用医药产品委员会(CHMP)已发布积极意见,推荐批准Kymriah,用于包括B-ALL和R/R DLBCL在内的2种B细胞恶性肿瘤。

“CAR-T价格贵是因为它利用自体T细胞进行免疫治疗(自体CAR-T产品),是一种非常个性化的肿瘤治疗手段,因此未来很多其他细胞疗法和基因疗法也会遇到相同的问题。”上述业内人士补充道。

其实,CAR-T治疗的成本问题已经不是第一次被提到,业内也一直在寻求解决之道。 对于自体CAR-T而言,加快自动化生产是目前企业降低生产制备成本的主要手段。此外,研发UCAR-T(Universal Chimeric Antigene Receptor T-cells,即通用CAR-T)是另一个方向。与异体CAR-T疗法不同,由于UCAR-T的排异相关的基因被关闭,因此在理论上是只要遇到同类疾病,UCART就可以用于所有患者的治疗。

对于UCAR-T的未来,博生吉创始人杨林教授此前也曾对记者表示,UCART肯定是未来的一个发展方向。但在目前的技术条件下,其疗效仍会差于自体CAR-T产品,因为CAR-T细胞发挥强大疗效的关键因素包括CAR-T细胞在患者体内的增殖与长期存活,但现有的基因编辑技术仍无法彻底这些难题。

国内第一梯队CAR-T产品优势明显,其他同质化严重

Kymriah和Yescarta的相继上市可以说CAR-T已经获得了阶段性的胜利,证明了其作为一种新的癌症治疗思路的可行性。不过,如果CAR-T想要获得更好的商业价值,那么仍有较多的问题需要解决,包括成本和价格的下降、治疗从三、四线往前推至一线或者二线等。

同时,由于目前CAR-T主要针对血液肿瘤治疗,在实体肿瘤中仍无突破,而血液肿瘤市场空间远远不及实体瘤,因此对于国内扎堆做CAR-T的企业来说,也不得不思考未来的竞争问题。

据不完全统计,从去年12月底至今,国内有逾20款CAR-T产品申报临床。这些产品中的大部分同质化竞争激烈,均针对血液瘤的治疗,并且以CD19为治疗靶点(Kymriah和Yescarta亦是以此为靶点)。为此,不少投资人士也呼吁,中国的CAR-T研发需要更多技术上的领先性和独特性。

“对于拥有技术差异性且临床进展较快的第一梯队企业来说,未来压力肯定会更小。但对没有什么特别优势的企业来说,以后的日子肯定会难过。并且资本现在对CAR-T投资已经相当谨慎,企业融资也越来越困难。”一位一级市场投资人士表示。

此外,除了生产成本居高不下这个难题外,CAR-T治疗复发率高这个问题亦有待解决。据杨林教授解释,CAR-T细胞治疗的肿瘤复发本质上有两个主要因素,一个是患者肿瘤细胞靶抗原的突变和丢失,另外就是制备工艺上的不足。

“肿瘤细胞靶抗原的丢失可能是无法避免的,发生这种情形的这时候可以考虑多靶点策略。而在制备工艺里,对细胞因子的选择也是有讲究的,要提高细胞产品的疗效、降低复发率的话,可以想办法提高中心记忆T细胞的比例,因为这一部分的细胞相对来说抗肿瘤的活性会更强。”杨林教授表示。

对于CAR-T疗法未来能否在实体瘤治疗中取得突破这个问题,杨林教授表示,经过产业界的共同努力,目前已有一些解决此前未能解决问题的方向,例如,以所谓四代CAR的理念,在CAR-T细胞上共表达可以帮助CAR-T细胞归巢、克服免疫耐受、并打破肿瘤免疫抑制微环境。虽然这样的改进还需要临床上的验证,不过杨林博士对此还是比较乐观的。

不过,虽然从目前的情况看,国内CAR-T市场充斥着不小的泡沫,但一些头部企业的表现却也给人很大的想象空间,而已上市产品的不足更给他们带来了超越的可能。

比如南京传奇研发的CAR-T疗法(LCAR-B38M)在多发性骨髓瘤的治疗上展现了非常优异的成绩,这主要归功于公司开发的世界独有的双特异性嵌合抗原受体技术平台(双靶点CAR-T技术),LCAR-B38M正是基于这个知识产权技术平台而开发的产品。据范博士介绍,LCAR-B38M已经经过至少74例患者的临床试验,其安全性和有效性基本得到验证,疗效可谓世界领先。此外,南京传奇还与强生旗下制药公司Janssen Biotech(杨森)达成了CAR-T疗法全球合作,一定程度上也反映出中国公司的CAR-T疗法具备了一定的国际竞争力。

来源:财联社

原标题:【原创】CAR-T商业价值或过于乐观 国内研发两极分化严重

本文为转载内容,授权事宜请联系原著作权人。

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CAR-T即“嵌合抗原受体T细胞免疫疗法”,在急性白血病和非霍奇金淋巴瘤的治疗上有着显著的疗效,目前被认为是最有前景的肿瘤治疗方式之一。

文 | 徐红

日前,美国制药巨头诺华公司公布了2018年上半年业绩。数据显示,公司CAR-T疗法Kymriah2018年Q1销售收入1200万美元,Q2销售收入1600万美元。如果以Kymriah治疗一次47万美元的价格计算的话,也就是说,上半年约60个病人接受了Kymriah治疗。对此结果,业界与投资界出现了截然不同的两种观点。

当业内包括公司都认为该销量符合预期的时候,投资人士则持有相反观点,他们同时表示,目前国内CAR-T投资过热,市场泡沫过大。

价高叠加适用人群有限,诺华Kymriah商业化道阻且长

CAR-T(Chimeric Antigen Receptor T-Cell Immunotherapy)即“嵌合抗原受体T细胞免疫疗法”,在急性白血病和非霍奇金淋巴瘤的治疗上有着显著的疗效,目前被认为是最有前景的肿瘤治疗方式之一。

CAR-T虽然不是一个新技术,但真正被应用到临床也是最近两年的事,代表其获得突破性进展的主要标志性事件就是接受CAR-T疗法治疗的患有急性淋巴母细胞性白血病小女孩Emily,达到了临床治愈标准,以及两款细胞治疗药物在2017年被FDA批准上市。

上述两款CAR-T产品,也是目前全球仅有的两款已上市产品就是诺华公司的Kymriah(tisagenlecleucel)和Kite Pharma公司研发的Yescarta(axicabtagene ciloleucel)。其中,Kymriah已获批两个适应症,可以治疗复发或难治性(R/R)B细胞急性淋巴细胞白血病(ALL)的儿童和年轻成人(25岁以下)患者,以及反应效果差或治疗后复发的大B细胞淋巴瘤(包括DLBCL和其他侵袭性NHL亚型HGBL和TFL)的成年人。Yescarta同样可以治疗复发或难治性大B细胞淋巴瘤(包括DLBCL、PMBCL、HGBL、和TFL)的成人患者。

相关数据显示,ALL发病率约为0.67/10万,儿童期(0~9岁)为发病高峰,可占儿童白血病的70%以上。ALL在成人中占成人白血病的20%左右。弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)则是成人非霍奇金淋巴瘤(NHL)中最常见的一种类型,美国每年诊断出约72000例NHL新病例,DLBCL约占1/3。

据统计,血液恶性肿瘤药物市场规模最大的5个适应症依次是复发难治性NHL(DLBCL,FL,MCL和CLL)和多发性骨髓瘤(MM),累计将超过200亿美元,其中CAR-T疗法约占11亿美元,主要是来自儿童和年轻成人ALL患者(44%)及DLBCL患者(46%)的贡献。

作为一种具有划时代意义的新兴疗法,市场对CAR-T的市场表现也寄予了厚望。Kymriah上市后,咨询机构Evaluate Pharma曾预测今年Kymriah的销售额将达到1.59亿美元,而诺华也曾预计未来Kymriah的年销售额将高达10亿美元。不过,今年上半年Kymriah区区数千万美元的销售与这些预期着实还有点距离。

到底是什么原因制约了Kymriah的市场表现?对此,业内人士对记者表示,这主要还是由于Kymriah高昂的价格,加上是用于尝试了多种疗法无效的病情严重患者身上,因此适用人群受限。

“CAR-T价格贵,同时作为一种新型疗法还有一定的风险。而对于白血病和淋巴瘤患者来说,大概三分之二的病人都可以用常规疗法控制住病情,就算是骨髓移植也就是需要30~50万元人民币,比Kymriah便宜很多。因此Kymriah只能用在常规疗法无法控制病情和复发的、还能承受这个治疗费用的病人身上,可想而知病人数量并不会特别多。”该业内人士表示。

对此,也有人预计,认为CAR-T在ALL和NHL中只能作为三线疗法,在MM中作为四线疗法,而在其他领域可能就是末线疗法。同时安全问题也将限制其使用,特别是对于Kymriah和Yescarta。

不过,也有CAR-T研发人员认为,一个产品刚推向市场的时候销量本身就会有个爬坡的过程,加上CAR-T作为“活细胞”药物和传统药物也有很大区别,因此目前Kymriah的销售额很正常,相信通过不断的学习和改进,CAR-T的销售很快就会起来。

吉利德2018年第一季度财报显示,Yescarta实现销售额4,000万美元,根据售价折算后的治疗病例约100多例。分析人士认为,Yescarta的市场表现好于Kymriah的原因在于两者适应症的不同。所以,预期随着Kymriah在今年5月获批第二个适应症以及在欧洲的上市,市场销售会有明显好转。

日前,欧洲药品管理局(EMA)人用医药产品委员会(CHMP)已发布积极意见,推荐批准Kymriah,用于包括B-ALL和R/R DLBCL在内的2种B细胞恶性肿瘤。

“CAR-T价格贵是因为它利用自体T细胞进行免疫治疗(自体CAR-T产品),是一种非常个性化的肿瘤治疗手段,因此未来很多其他细胞疗法和基因疗法也会遇到相同的问题。”上述业内人士补充道。

其实,CAR-T治疗的成本问题已经不是第一次被提到,业内也一直在寻求解决之道。 对于自体CAR-T而言,加快自动化生产是目前企业降低生产制备成本的主要手段。此外,研发UCAR-T(Universal Chimeric Antigene Receptor T-cells,即通用CAR-T)是另一个方向。与异体CAR-T疗法不同,由于UCAR-T的排异相关的基因被关闭,因此在理论上是只要遇到同类疾病,UCART就可以用于所有患者的治疗。

对于UCAR-T的未来,博生吉创始人杨林教授此前也曾对记者表示,UCART肯定是未来的一个发展方向。但在目前的技术条件下,其疗效仍会差于自体CAR-T产品,因为CAR-T细胞发挥强大疗效的关键因素包括CAR-T细胞在患者体内的增殖与长期存活,但现有的基因编辑技术仍无法彻底这些难题。

国内第一梯队CAR-T产品优势明显,其他同质化严重

Kymriah和Yescarta的相继上市可以说CAR-T已经获得了阶段性的胜利,证明了其作为一种新的癌症治疗思路的可行性。不过,如果CAR-T想要获得更好的商业价值,那么仍有较多的问题需要解决,包括成本和价格的下降、治疗从三、四线往前推至一线或者二线等。

同时,由于目前CAR-T主要针对血液肿瘤治疗,在实体肿瘤中仍无突破,而血液肿瘤市场空间远远不及实体瘤,因此对于国内扎堆做CAR-T的企业来说,也不得不思考未来的竞争问题。

据不完全统计,从去年12月底至今,国内有逾20款CAR-T产品申报临床。这些产品中的大部分同质化竞争激烈,均针对血液瘤的治疗,并且以CD19为治疗靶点(Kymriah和Yescarta亦是以此为靶点)。为此,不少投资人士也呼吁,中国的CAR-T研发需要更多技术上的领先性和独特性。

“对于拥有技术差异性且临床进展较快的第一梯队企业来说,未来压力肯定会更小。但对没有什么特别优势的企业来说,以后的日子肯定会难过。并且资本现在对CAR-T投资已经相当谨慎,企业融资也越来越困难。”一位一级市场投资人士表示。

此外,除了生产成本居高不下这个难题外,CAR-T治疗复发率高这个问题亦有待解决。据杨林教授解释,CAR-T细胞治疗的肿瘤复发本质上有两个主要因素,一个是患者肿瘤细胞靶抗原的突变和丢失,另外就是制备工艺上的不足。

“肿瘤细胞靶抗原的丢失可能是无法避免的,发生这种情形的这时候可以考虑多靶点策略。而在制备工艺里,对细胞因子的选择也是有讲究的,要提高细胞产品的疗效、降低复发率的话,可以想办法提高中心记忆T细胞的比例,因为这一部分的细胞相对来说抗肿瘤的活性会更强。”杨林教授表示。

对于CAR-T疗法未来能否在实体瘤治疗中取得突破这个问题,杨林教授表示,经过产业界的共同努力,目前已有一些解决此前未能解决问题的方向,例如,以所谓四代CAR的理念,在CAR-T细胞上共表达可以帮助CAR-T细胞归巢、克服免疫耐受、并打破肿瘤免疫抑制微环境。虽然这样的改进还需要临床上的验证,不过杨林博士对此还是比较乐观的。

不过,虽然从目前的情况看,国内CAR-T市场充斥着不小的泡沫,但一些头部企业的表现却也给人很大的想象空间,而已上市产品的不足更给他们带来了超越的可能。

比如南京传奇研发的CAR-T疗法(LCAR-B38M)在多发性骨髓瘤的治疗上展现了非常优异的成绩,这主要归功于公司开发的世界独有的双特异性嵌合抗原受体技术平台(双靶点CAR-T技术),LCAR-B38M正是基于这个知识产权技术平台而开发的产品。据范博士介绍,LCAR-B38M已经经过至少74例患者的临床试验,其安全性和有效性基本得到验证,疗效可谓世界领先。此外,南京传奇还与强生旗下制药公司Janssen Biotech(杨森)达成了CAR-T疗法全球合作,一定程度上也反映出中国公司的CAR-T疗法具备了一定的国际竞争力。

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