1985年，21岁的吉尔莫制作了他的第一部影片《朵娜和她的儿子》。这部关于同性恋与异性恋婚姻的墨西哥题材的电影讲述了朵娜、她具有双性恋倾向的儿子、媳妇、儿子同性情人在同一屋檐下生活的故事。1993年，吉尔莫·德尔·托罗执导的《魔鬼银爪》获得九项墨西哥电影节大奖，使他跻身墨西哥最著名导演之列。（图：《魔鬼银爪》剧照）

《魔鬼银爪》成功后，他在1997年拍摄了自己的第一部好莱坞影片——由米拉·索维诺(Mira Sorvino)主演的《变种DNA》(Mimic)。最后因为好莱坞制片厂的百般挑剔，整个制作过程对德尔·托罗来说很不愉快 ，回到墨西哥后他成立了自己的制作公司The Tequila Gang。

2002年，他执导了吸血鬼传奇《刀锋战士2》(Blade II)。这部由新线电影公司出品的动作片改编自漫威漫画，由韦斯利·斯奈普斯、克里斯·克里斯托佛森等主演，讲述了在新世纪到来后，刀锋战士仍旧继续着他追杀吸血鬼的战斗的故事。该片也是《刀锋战士》三部曲中唯一一部采用了原有结尾的电影，另两部都对结尾进行了重拍。

2004年，吉尔莫·德尔·托罗再次执导了一部根据畅销漫画改编的电影作品：《地狱男爵》（Hellboy）。在2002年的《刀锋战士2》取得成功之后，德尔·托罗曾被邀请继续执导《刀锋战士3》或者《地狱男爵》，尽管他希望同时接手，但最后还是割爱选择了该片。在德尔·托罗最初与制片人磋商的过程中，几位制片人曾建议更改地狱男爵的人物设置。有人希望让地狱男爵成为人类，只是在愤怒时会变身；有人提议地狱男爵是来自地狱的普通人。这些想法都被德尔·托罗否决，他保留了地狱男爵的怪物出身：撒旦之子。

2006年的《潘神的迷宫》成就了吉尔莫·德尔·托罗的生涯高峰，该片不仅入围2006年戛纳电影节正式竞赛单元，还获得第60届英国电影学院奖最佳外语片奖，以及2007年奥斯卡金像奖最佳摄影、最佳艺术指导、最佳化妆三个奖项——学院肯定它完美地呈现了怪物“潘神”。该片将世界二分为潘神的奇幻世界与法西斯主义的现实世界，通过儿童的恐惧与渴望，表现了战争对心灵的压抑和伤害，关注了当时儿童们生存状况。

2008年，吉尔莫再次与朗·普尔曼合作，导演了《地狱男爵2：黄金军团》。该片主要讲述了人族与精灵神族的一场战争中，末日神兽帮助了人类战胜了精灵神族的故事。

2012年，由他执导的机甲战怪兽题材的科幻电影《环太平洋》在中国内地公映3周累计入账1.03亿美元（6.4亿人民币），成为首部中国内地表现超过北美的好莱坞制作。

2014年，吉尔莫·德尔·托罗参与电视剧《血族》第一季的制作，该剧改编自托罗自己和Chuck Hogan联合出版的同名小说，讲述了失联航班带来新型寄生虫，从而引发一场吸血鬼大灾难的故事。该剧第一季已于2014年7月13日在美国FX电视台播出。

2017年，由吉尔莫·德尔·托罗执导，莎莉·霍金斯、迈克尔·珊农、道格·琼斯联合主演的奇幻剧情片《水形物语》获得第74届威尼斯国际电影节金狮奖。该片于2017年8月31日在威尼斯电影节一经首映便好评如潮，将于12月8日北美首映。该片讲述了一个政府秘密机构中，清洁女工与被困人鱼怦然心动的奇遇。