1982年，19岁的梅艳芳获得第一届新秀歌唱大赛冠军后，在歌坛出道。1986年推出单曲《坏女孩》和《妖女》，她所塑造的前卫叛逆的女性形象在当时独树一帜。

1983年，梅艳芳开始接拍电影。1984年她与张国荣、张曼玉合作了邵氏公司出品的现代爱情片《缘份》。影片讲述了一对年轻人在三角恋中，不知如何抉择的故事。梅艳芳凭借该片获得第四届香港电影金像奖最佳女配角奖。她为电影所演唱的作品《似水流年》也大受欢迎。

1987年，梅艳芳与张国荣合作改编自李碧华的同名小说的电影《胭脂扣》，她将风尘女“如花”的痴、嗔、艳演绎的相当入骨，也凭借这个角色收获了金马奖 、金像奖、 金龙奖、 亚太影展四个最佳女主角奖。

片中张国荣饰演的十二少如此描绘过梅艳芳扮演的如花：你有很多种样子，女装，男装，化妆，不化妆，如梦如幻月，若即若离花。

1990年，电影《川岛芳子》公映，女主角川岛芳子是近代中国一个充满争议的传奇人物，梅艳芳的表演神形俱备，恰当地诠释了这个角色。

1991年，梅艳芳凭借战争文艺片《何日君再来》提名东京国际电影节最佳女主角。

1992年的《审死官》是梅艳芳的喜剧代表作，她与“无厘头”的周星驰搭戏，表演丝毫不显逊色。

1997年，与黎明、吴倩莲合作电影《半生缘》  ，梅艳芳饰演的顾曼璐，为了养家放弃恋人当上舞女。她将爱恨交织的情绪演绎得丝丝入扣，凭借本片荣获了第17届香港电影金像奖最佳女配角、及第3届金紫荆奖最佳女配角奖。

2002年影片《男人四十》是梅艳芳人生的最后一部戏，她主演一位平凡的家庭主妇，刻画了主角平淡而又细腻的内心，一举摘得中国长春电影节的最佳女主角奖。

2008年，赵宝刚执导电视剧《梅艳芳菲》，以梅艳芳的一生为创作蓝本，讲述了女主如何从一个小歌女成长为歌影双栖的女艺人的故事，剧中虚构了一段她与刘家华（以刘德华为原型）的感情故事。