1999年，裴斗娜被KBS电视台选定出演了第一部电视剧《学校》，她凭借此片获得了当年的KBS演技大赏新人奖。

2000年，她出演了奉俊昊执导的喜剧《绑架门口狗》，她凭借此片获得了第21届韩国电影青龙奖最佳新人女演员。

2001年，她出演了由郑在恩执导的《猫咪少女》，饰演一个和周围人格格不入的可爱梦想家，她凭借此片获得了第21届韩国影评人协会奖最佳女演员和第38届百想艺术大奖最佳女演员。同年，她主演了伦理片《青春》，该片讲述了一个关于青春的体验和性的迷茫之间的故事。

2002年，在朴赞郁执导的犯罪片《我要复仇》中，她饰演一个迫于极端的困境而伤害自己恋人的女孩，她凭借此片获得第23届韩国电影青龙奖最佳女演员提名。她在拍摄《我要复仇》时，与男主角申河均弄假成真，这也是裴斗娜的初恋。2004年，由于裴斗娜与申河均都忙于工作，聚少离多，这段恋情画上句号。

2005年，作为特邀演员，她加盟了日本影业公司投拍的青春校园片《琳达琳达》，以27岁的年纪出演高中生，该片的导演为山下敦弘。

2006年，她出演影片《汉江怪物》，扮演射击运动员南珠，在剧中裴斗娜花了三个月的时间练习射箭技术，所有射箭场面她都亲历亲为，亲身上阵，她凭借此片获得了第27届韩国电影青龙奖最佳女配角提名。之后她连续出演了两部电视剧《有一天》和《遇见完美邻居的方法》。

2009年，裴斗娜与ARATA、板尾创路主演了由是枝裕和执导的爱情科幻片《空气人偶》，该片改编自业田良家的漫画，她凭借此片获得第33届日本电影学院奖最佳女主角提名。同年，裴斗娜出版了在伦敦亲自拍摄的旅行摄影集《娜的伦敦之行》。

2012年，裴斗娜与汤姆·汉克斯、哈莉·贝瑞、休·格兰特出演了改编自大卫·米切尔的同名畅销小说的科幻片《云图》，饰演两个角色，分别是2144年首尔的克隆人和19世纪的美国人，影片讲述了从19世纪太平洋开始到文明毁灭后的未来世界里，各时代和场景下的6个故事，这也让她在国际上打开了知名度。

2016年，她参演科幻剧集《超感猎杀第二季》。同年，她搭档何正宇主演的电影《隧道》上映，她凭借此片获得第37届韩国电影青龙奖最佳女配角提名。

2017年，她参演韩剧佳作《秘密森林》。之后，她可能会主演一部由《走到尽头》、《隧道》导演金成勋与《信号》编剧金恩熙联手的古装电视剧《王国》，该剧也是Netflix制作的首部原创韩剧。