1974年弗朗西斯·科波拉介绍斯科塞斯进入华纳兄弟片厂，斯科塞斯得以执导他的第一部好莱坞剧情片《冷血霹雳火》。

1975年，剧作家保罗·施拉德找到斯科塞斯和罗伯特·德尼罗，希望他们能够拍摄已完成两年之久的剧本《出租车司机》。斯科赛斯凭借此片获得了当年的戛纳电影节金棕榈大奖 。

1980年，斯科赛斯推出了震撼人心的力作《愤怒的公牛》。这部影片改编自拳击手杰克·拉莫塔的自传小说，透视了一位拳击冠军的沉浮。影片得到了8项奥斯卡提名，包括最佳影片、最佳导演奖，罗伯特·德尼罗和塞尔玛·斯库马克如愿以偿地捧回了小金人。

1990年，斯科赛斯将尼古拉斯·皮莱基的小说搬上了银幕，拍摄了黑帮影片《好家伙》。影片上映后，成为了该年卖座的影片之一  ，并且获得了第63届奥斯卡金像奖5像提名。

1995年，他再度与尼古拉斯·皮莱基联手，以《好家伙》的原班人马拍摄了揭露拉斯维加斯内幕的影片《赌城风云》，反映了社会中纯真的迷失 。

2002年，他拍摄了筹划多年的黑帮题材影片《纽约黑帮》。这部影片讲述了19世纪中期发生在纽约的暴力事件。影片无处不散发着大师的气息，斯科塞斯也因执导了这部影片而获得了第75届奥斯卡最佳导演的提名 。

2007年，斯科塞斯凭借《无间行者》夺得了奥斯卡最佳导演奖。这部影片翻拍自香港电影《无间道》系列的第一部。

2012年1月15日，斯科塞斯凭著《雨果》再次获得第69届金球奖最佳导演奖。其后此电影更入围第84届奥斯卡金像奖最佳电影等11项提名，成为本届提名最多的电影。

2013年，斯科塞斯再次联合莱昂纳多·迪卡普里奥拍摄电影《华尔街之狼》，影片入围第86届奥斯卡金像奖5项提名，包括最佳影片、最佳改编剧本和最佳男主角 。

2015年，斯科塞斯拍摄了根据历史题材小说改编的电影《沉默》，讲述了两名葡萄牙传教士偷渡进入日本，进行秘密活动，被捕后遭遇种种磨难，并经受对其信仰考验的故事 。

2017年8月，斯科塞斯宣布参与DC和华纳公司开发的以“小丑”为主角的影片的制片工作 。