杨千嬅最初以演喜剧角色为主，2002年，她搭配吴彦祖出演了备受观众喜爱的《新扎师妹》，该片讲述了一个傻大姐型的警校毕业生方丽娟与黑帮大少区海文之间发生的爱情故事。

2003年12月18日，杨千嬅、梁朝伟主演的《地下铁》上映，她凭该片获得第九届香港金紫荆奖最佳女主角提名。

2004年，她开始改变形象，在《饺子》中，她饰演了一个为求长春不老而吃人肉饺子的中年妇人，这是她演戏生涯的一大突破。

2005年，她在尔冬升执导的《千杯不醉》中饰演多情卖酒女郎小敏，凭借该角色提名第42届台湾电影金马奖最佳女主角。

2006年，她在《天生一对》中饰演罹患乳癌的女强人，影片讲述的是任贤齐饰演的医生意外发现杨千嬅饰演的客户经理梁冰傲患有乳癌之后所发生的一系列悲喜故事。

2007年，杨千嬅与陈奕迅主演了电影《每当变幻时》，影片以一个香港的菜市场作为故事背景，讲述了香港小人物的悲喜人生。2009年8月11日，她与丁子高在拉斯维加斯注册结婚。

2011年，她凭借电影《抱抱俏佳人》获得第17届香港电影评论学会大奖最佳女主角。

2010年起，彭浩翔先后执导了电影《志明与春娇》、《春娇与志明》和《志明救春娇》，三部曲讲述了两个吸烟男女张志明（余文乐饰）与余春娇（杨千嬅饰）纠葛缠绵的爱情故事。

2013年，她凭借《春娇与志明》夺得第32届香港电影金像奖最佳女主角，由此成为继梅艳芳之后第二位获得香港乐坛与影坛标志性大奖的女艺人。

2015年3月20日，她主演的电影《可爱的你》登陆全国院线，同时演唱了电影歌曲《友谊万岁》。