1982年，6岁的德鲁·巴里摩尔被导演斯皮尔伯格相中，在电影《E.T.》中饰演小姑娘歌蒂。

1984，她出演了马克·莱斯特执导的影片《凶火》，她凭借此片获得第12届美国土星奖最佳年轻演员提名。

1995年，她主演了《潇洒有情天》、《永远的蝙蝠侠》和《爱你情深》三部影片。之后，伍迪·艾伦将音乐片《人人都说我爱你》的女主角交给德鲁。

1999年，第一部由她监制并主演的影片《一吻定江山》进账5500万美元，成为当年福斯最赚钱的片子之一，在片中她饰演了一位重回学生时代的女记者。

2000，她开始出演《霹雳娇娃》系列电影，其他主演包括卡梅隆·迪亚兹和刘玉玲，该系列电影主要讲述了三名不同肤色的美女与坏人斗智斗勇的故事。

2001年，她出演了潘妮·马歇尔执导的传记片《与男孩同车》，影片讲述了一个充满幻想的女孩，追逐梦想但屡屡被现实打败的故事。

2004年，她与亚当·桑德勒合作，主演了喜剧片《初恋50次》，影片曾于2004年引进到中国内地。

2007年春季档，她搭档休·格兰特的浪漫爱情喜剧《K歌情人》上映。11月，她与贾斯汀·朗合作了电影《他其实没那么喜欢你》，该片于2009年2月6日在美国上映。

《轮滑女孩》是她执导的第一部电影，艾伦·佩吉担当主演，2009年10月2日在美国上映，本片改编自肖娜·克劳斯2007年的一本青春题材的小说。

2009年，她主演了《灰色花园》，她凭借该片中的精彩演出，获得第67届金球奖电视类电视电影最佳女主角。