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国产ADC崛起之路:理解巨头,学习巨头,超越巨头

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国产ADC崛起之路:理解巨头,学习巨头,超越巨头

这些站在海外巨头肩上的国内ADC玩家,正在走向更远的地方。

图片来源:界面新闻 蔡星卓

文|氨基观察

创新药必须无惧行业巨头。

ADC“神药”DS-8201一再展示出超强效果,技惊四座,但不要忘了,有时候站在前人的肩膀上,才可能实现更大的成功。

回看ADC的发展,在国内尚无几人关注ADC技术的时候,海外第一三共、Seagen、ImmunoGen等领头羊就开始深耕这一领域。

如今,这些ADC先驱们自然也成为了挡在国内药企面前的一座座高山。但从另一个角度来说,也正是这些先驱的技术“成全”了国产ADC的发展。

大部分国产ADC药物都是通过对第一三共、Seagen、ImmunoGen的技术平台,进行改造而来。

站在前人肩膀上的国内ADC药企,可以开启“上帝视角”来优化和改进技术。这也使得,相比不少海外药企,不少国内ADC药企正在走向更远的地方。

国产ADC崛起之路也提醒我们,在言必谈FIC的当下,模仿并不丢人。对于不少创新药企而言,更可行的道路或许是,首先要了解行业巨头,熟悉它、学习它;等时机成熟,再考虑如何追赶,甚至是超越它。

因为,人类科学技术发展的历史,本身就是一部宏大的、人类思想火花不断累积进而升华的创新集合。创新药的发展也不例外。

01 第一三共技术平台的裂缝

第一三共技术平台打造的ADC药物,在结构上大致都有着以下相同点:

使用马来酰亚胺己酰基(Maleimido Capronic)作为接头,甘氨酸-甘氨酸-苯丙氨酸-甘氨酸(GGFG四肽)作为释放单元,使用拓扑异构酶作为毒素,药物抗体比(DAR)一般选择4或7-8。

基于第一三共ADC平台研发的DS-8201,虽对乳腺癌展示出了超强的杀伤作用,但这款药物在安全性上仍有欠缺。其中,最为人诟病的间质性肺炎,也在一定程度限制了DS-8201的临床应用。

这也是第一三共ADC技术平台的裂缝所在。

在国内,恒瑞医药、百利天恒、映恩生物等多家药企,都在第一三共技术平台的基础上进行ADC结构优化,以保证药物等效性的同时降低药物毒性。

比如恒瑞医药,其ADC技术平台,针对第一三共技术平台中的毒素Dxd进行了改造优化。

具体来说,其研发的HER2 ADC药物SHR-A1811使用的毒素SHR9265,是在Dxd酰胺α位引入一个基团得到。毒素SHR9265与按Dxd结构合成的对照毒素SHR7971,头对头比较表明,SHR9265对DNA拓扑异构酶I的抑制程度与SHR7971相当或稍弱。

在DAR值的设计上,SHR-A1811在考虑疗效与毒性的平衡问题后,最终将DAR定为5.7。与DS-8201相比,这一设计在降低SHR-A1811毒性、提升药物安全性的同时,也展现出与DS-8201相近的疗效。

此前的临床结果显示,SHR-A1811针对所有患者的客观缓解率(ORR)为61.6%,其中针对HER2阳性乳腺癌患者ORR为81.5%,HER2低表达乳腺癌患者ORR为55.8%。虽然并非头对头临床试验,但SHR-A1811的临床表现并不逊色。在安全性方面,SHR-A1811在间质性肺炎发生率为3.2%,低于DS-8201。

无独有偶,映恩生物的DB-1303同样针对第一三共的Dxd毒素进行了改造,映恩生物在Dxd 酰胺α位用一个环状烷烃替换原有的亚甲基。基于对毒素的优化,DB-1303在给药期和恢复期的猴子中未观察到DS-8201表现出的间质性肺炎。

DB-1303的表现也获得了来自海外的认可,此前DB-1303的全球权益已被授予给了BioNTech。

除了优化毒素,还有药企选择优化ADC的接头,以提高药物的稳定性,降低脱靶毒性。比如百利天恒,选择在连接马来酰亚胺N的C上接入一段亲水性结构单元,增加了接头的稳定性,以减少逆迈克尔加成带来的毒素提前脱落。

不难看出,不少国内玩家希望借由第一三共ADC技术平台的裂缝,在ADC市场占据一席之地。

02 超越Seagen之路

除了第一三共,ADC领域的元老公司Seagen的技术平台也是国内玩家跟随的重点对象之一。

Seagen的ADC技术平台研发的ADC药物,往往使用Mc-VC-PABC可裂解连接子、微管蛋白抑制剂MMAE作为毒素,在偶联方式上多选择半胱氨酸偶联。然而,这种偶联方式均一性差、稳定性差,会影响药效及治疗窗口。

国内包括迈威生物、石药集团、科伦博泰、荣昌生物、乐普生物等药企,都在Seagen技术平台的基础上,对偶联方式进行了优化。

比如迈威生物,其第一代的ADC技术同样针对Seagen的ADC技术路线进行改造。具体来说,迈威生物ADC药物使用的接头部分不同于传统MC接头,采用可同时连接二硫键断裂后裸露的两个巯基的设计,以实现定点偶联。

在II期临床试验中,9MW2821针对12例尿路上皮癌肿受试者中,ORR达50%,疾病控制率(DCR)达100%;6例宫颈癌肿受试者中,ORR达50%,DCR达100%。

非头对头临床试验对比Enfortumab vedotin、Sacituzumab govitecan等药物在这一患者群体中的疗效数据,9MW2821在ORR方面显示出了一定的优势。

石药集团同样对Seagen的接头部分进行了优化,其采用工程设计改造谷氨酰胺转移酶定点偶联技术(mTGase),催化抗体谷氨酰胺残基与NH2-PEG3-VC-PABC linker偶联,以实现定点偶联。

目前,石药集团基于这一平台研发的 Claudin18.2 ADC药物SYSA1801的一期临床数据显示,针对Claudin18.2 阳性胃癌后线治疗人群的ORR和DCR分别为47.1%和64.7%。

科伦博泰的HER2 ADC药物同样基于Seagen的ADC技术改造优化而来,其使用赖氨酸定点偶联技术取代了穿透的Mc接头,从而实现定点偶联,目前A166的上市申请已获得受理。

值得一提的是,首个问世的国产ADC药物,荣昌生物研发的RC48,同样是基于Seagen的ADC技术路线所研发。这款药物也获得了Seagen的认可,2021年6月,Seagen以26亿美元的总价拿下了这款药物的权益。

看起来,这些站在海外巨头肩上的国内ADC玩家,正在走向更远的地方。

03 站在巨人的肩上前行

国内玩家在ADC领域取得的成绩,市场有目共睹。

过去一段时间里,国产ADC的发展引得海外大药企频频来国内掘金。在2021年至2023年5月,国产ADC出海交易金额已超200亿美元。

但实际上,我们也能看到,国内大部分药企的ADC药物并非FIC,反而都是基于海外大药企的基础发展,做出了青出于蓝而胜于蓝的效果。

这也引申出一个问题,在当下的大环境之中,国内创新药是不是一定要做FIC才有出路?答案或许是否定的。

过去两年,随着生物制药行业寒冬的降临,所有人都开始意识到,国内创新药同质化me too药物过多,而这些me too药物实际上并没有太大的价值。

事情开始由一个极端走向另一个极端,me too乃至fast follow药物都开始遭受厌弃,FIC药物开始成为资本竞相追逐的概念。

几乎所有人都在讲究源头创新和转化,言必谈FIC,但很多人容易就此陷入创新误区。人们总认为创新是在某个时间点上某个人或某些人的突发奇想,但如果纵观历史,就会发现创新更多是创新者在前人不断摸索积累下,站在巨人肩膀上的产物。

回归理性,放眼海外来看,FIC药物从基础研究到转化为药物上市,起码需要十几年的时间;更重要的是,FIC药物的诞生需要坚实的基础科学作为底层支撑。在欧美,有大量顶尖医学研究所,有大批的医师科学家群体,可以让这个创新体系不断运转。

而在国内,这样的体系尚不完善。即便将所有资源都倾斜到FIC药物的研发中,也未必能获得最优解。对于大部分创新药企来说,如果借助大药企在某一领域打下的基础,或许更容易做出具备BIC性质药物。

说得更直白点,站在巨人的肩膀上,能够看得更远。

事实上,当我们回顾日本大药企的诞生过程时,也不难发现,它们走的便是这样一条路。比如武田制药,最开始也是靠着仿制药起家,然后不断升级从me too到me better,再到BIC/FIC,最后到如今成为一家跨国大药企。

对于如今的中国创新药企来说,这一经验仍然适用,国内创新药企的崛起之路,未必只有FIC一条路。从模仿到改造再到超越的路线,看起来依旧具备可行性。

本文为转载内容,授权事宜请联系原著作权人。

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国产ADC崛起之路:理解巨头,学习巨头,超越巨头

这些站在海外巨头肩上的国内ADC玩家,正在走向更远的地方。

图片来源:界面新闻 蔡星卓

文|氨基观察

创新药必须无惧行业巨头。

ADC“神药”DS-8201一再展示出超强效果,技惊四座,但不要忘了,有时候站在前人的肩膀上,才可能实现更大的成功。

回看ADC的发展,在国内尚无几人关注ADC技术的时候,海外第一三共、Seagen、ImmunoGen等领头羊就开始深耕这一领域。

如今,这些ADC先驱们自然也成为了挡在国内药企面前的一座座高山。但从另一个角度来说,也正是这些先驱的技术“成全”了国产ADC的发展。

大部分国产ADC药物都是通过对第一三共、Seagen、ImmunoGen的技术平台,进行改造而来。

站在前人肩膀上的国内ADC药企,可以开启“上帝视角”来优化和改进技术。这也使得,相比不少海外药企,不少国内ADC药企正在走向更远的地方。

国产ADC崛起之路也提醒我们,在言必谈FIC的当下,模仿并不丢人。对于不少创新药企而言,更可行的道路或许是,首先要了解行业巨头,熟悉它、学习它;等时机成熟,再考虑如何追赶,甚至是超越它。

因为,人类科学技术发展的历史,本身就是一部宏大的、人类思想火花不断累积进而升华的创新集合。创新药的发展也不例外。

01 第一三共技术平台的裂缝

第一三共技术平台打造的ADC药物,在结构上大致都有着以下相同点:

使用马来酰亚胺己酰基(Maleimido Capronic)作为接头,甘氨酸-甘氨酸-苯丙氨酸-甘氨酸(GGFG四肽)作为释放单元,使用拓扑异构酶作为毒素,药物抗体比(DAR)一般选择4或7-8。

基于第一三共ADC平台研发的DS-8201,虽对乳腺癌展示出了超强的杀伤作用,但这款药物在安全性上仍有欠缺。其中,最为人诟病的间质性肺炎,也在一定程度限制了DS-8201的临床应用。

这也是第一三共ADC技术平台的裂缝所在。

在国内,恒瑞医药、百利天恒、映恩生物等多家药企,都在第一三共技术平台的基础上进行ADC结构优化,以保证药物等效性的同时降低药物毒性。

比如恒瑞医药,其ADC技术平台,针对第一三共技术平台中的毒素Dxd进行了改造优化。

具体来说,其研发的HER2 ADC药物SHR-A1811使用的毒素SHR9265,是在Dxd酰胺α位引入一个基团得到。毒素SHR9265与按Dxd结构合成的对照毒素SHR7971,头对头比较表明,SHR9265对DNA拓扑异构酶I的抑制程度与SHR7971相当或稍弱。

在DAR值的设计上,SHR-A1811在考虑疗效与毒性的平衡问题后,最终将DAR定为5.7。与DS-8201相比,这一设计在降低SHR-A1811毒性、提升药物安全性的同时,也展现出与DS-8201相近的疗效。

此前的临床结果显示,SHR-A1811针对所有患者的客观缓解率(ORR)为61.6%,其中针对HER2阳性乳腺癌患者ORR为81.5%,HER2低表达乳腺癌患者ORR为55.8%。虽然并非头对头临床试验,但SHR-A1811的临床表现并不逊色。在安全性方面,SHR-A1811在间质性肺炎发生率为3.2%,低于DS-8201。

无独有偶,映恩生物的DB-1303同样针对第一三共的Dxd毒素进行了改造,映恩生物在Dxd 酰胺α位用一个环状烷烃替换原有的亚甲基。基于对毒素的优化,DB-1303在给药期和恢复期的猴子中未观察到DS-8201表现出的间质性肺炎。

DB-1303的表现也获得了来自海外的认可,此前DB-1303的全球权益已被授予给了BioNTech。

除了优化毒素,还有药企选择优化ADC的接头,以提高药物的稳定性,降低脱靶毒性。比如百利天恒,选择在连接马来酰亚胺N的C上接入一段亲水性结构单元,增加了接头的稳定性,以减少逆迈克尔加成带来的毒素提前脱落。

不难看出,不少国内玩家希望借由第一三共ADC技术平台的裂缝,在ADC市场占据一席之地。

02 超越Seagen之路

除了第一三共,ADC领域的元老公司Seagen的技术平台也是国内玩家跟随的重点对象之一。

Seagen的ADC技术平台研发的ADC药物,往往使用Mc-VC-PABC可裂解连接子、微管蛋白抑制剂MMAE作为毒素,在偶联方式上多选择半胱氨酸偶联。然而,这种偶联方式均一性差、稳定性差,会影响药效及治疗窗口。

国内包括迈威生物、石药集团、科伦博泰、荣昌生物、乐普生物等药企,都在Seagen技术平台的基础上,对偶联方式进行了优化。

比如迈威生物,其第一代的ADC技术同样针对Seagen的ADC技术路线进行改造。具体来说,迈威生物ADC药物使用的接头部分不同于传统MC接头,采用可同时连接二硫键断裂后裸露的两个巯基的设计,以实现定点偶联。

在II期临床试验中,9MW2821针对12例尿路上皮癌肿受试者中,ORR达50%,疾病控制率(DCR)达100%;6例宫颈癌肿受试者中,ORR达50%,DCR达100%。

非头对头临床试验对比Enfortumab vedotin、Sacituzumab govitecan等药物在这一患者群体中的疗效数据,9MW2821在ORR方面显示出了一定的优势。

石药集团同样对Seagen的接头部分进行了优化,其采用工程设计改造谷氨酰胺转移酶定点偶联技术(mTGase),催化抗体谷氨酰胺残基与NH2-PEG3-VC-PABC linker偶联,以实现定点偶联。

目前,石药集团基于这一平台研发的 Claudin18.2 ADC药物SYSA1801的一期临床数据显示,针对Claudin18.2 阳性胃癌后线治疗人群的ORR和DCR分别为47.1%和64.7%。

科伦博泰的HER2 ADC药物同样基于Seagen的ADC技术改造优化而来,其使用赖氨酸定点偶联技术取代了穿透的Mc接头,从而实现定点偶联,目前A166的上市申请已获得受理。

值得一提的是,首个问世的国产ADC药物,荣昌生物研发的RC48,同样是基于Seagen的ADC技术路线所研发。这款药物也获得了Seagen的认可,2021年6月,Seagen以26亿美元的总价拿下了这款药物的权益。

看起来,这些站在海外巨头肩上的国内ADC玩家,正在走向更远的地方。

03 站在巨人的肩上前行

国内玩家在ADC领域取得的成绩,市场有目共睹。

过去一段时间里,国产ADC的发展引得海外大药企频频来国内掘金。在2021年至2023年5月,国产ADC出海交易金额已超200亿美元。

但实际上,我们也能看到,国内大部分药企的ADC药物并非FIC,反而都是基于海外大药企的基础发展,做出了青出于蓝而胜于蓝的效果。

这也引申出一个问题,在当下的大环境之中,国内创新药是不是一定要做FIC才有出路?答案或许是否定的。

过去两年,随着生物制药行业寒冬的降临,所有人都开始意识到,国内创新药同质化me too药物过多,而这些me too药物实际上并没有太大的价值。

事情开始由一个极端走向另一个极端,me too乃至fast follow药物都开始遭受厌弃,FIC药物开始成为资本竞相追逐的概念。

几乎所有人都在讲究源头创新和转化,言必谈FIC,但很多人容易就此陷入创新误区。人们总认为创新是在某个时间点上某个人或某些人的突发奇想,但如果纵观历史,就会发现创新更多是创新者在前人不断摸索积累下,站在巨人肩膀上的产物。

回归理性,放眼海外来看,FIC药物从基础研究到转化为药物上市,起码需要十几年的时间;更重要的是,FIC药物的诞生需要坚实的基础科学作为底层支撑。在欧美,有大量顶尖医学研究所,有大批的医师科学家群体,可以让这个创新体系不断运转。

而在国内,这样的体系尚不完善。即便将所有资源都倾斜到FIC药物的研发中,也未必能获得最优解。对于大部分创新药企来说,如果借助大药企在某一领域打下的基础,或许更容易做出具备BIC性质药物。

说得更直白点,站在巨人的肩膀上,能够看得更远。

事实上,当我们回顾日本大药企的诞生过程时,也不难发现,它们走的便是这样一条路。比如武田制药,最开始也是靠着仿制药起家,然后不断升级从me too到me better,再到BIC/FIC,最后到如今成为一家跨国大药企。

对于如今的中国创新药企来说,这一经验仍然适用,国内创新药企的崛起之路,未必只有FIC一条路。从模仿到改造再到超越的路线,看起来依旧具备可行性。

本文为转载内容,授权事宜请联系原著作权人。