界面新闻记者 | 陈杨

界面新闻编辑 | 谢欣

讲述病情的家属被突然打断。上了年纪的患者满脸不高兴地强调“你们是瞎讲”，接着用只言片语概括家属提到的事情，并反问，“我不都搞得清楚吗？”以证明诊室里的所有人都弄错了，自己没有任何问题。

这样的场景在阿尔兹海默症（AD）患者的门诊中并不罕见。

上海交通大学医学院附属仁济医院神经内科主任医师徐群告诉界面新闻，固执、不愿承认患病和病耻感是一些已经表现出症状，特别是早期阿尔兹海默症患者的共同特征。

此时，诊室里的家属往往一边安抚患者，解释只是希望后者在医生的帮助下生活得更健康，一边悄悄向医生眨眼睛、摇摇头，提示患者的反驳并非事实。有经验的医生们对此也心领神会。

这背后，是阿尔兹海默症早期筛查、诊断和治疗上的一系列困境。

当下，随着人口老龄化，痴呆成为老年人的常见病，其中阿尔茨海默病痴呆占60%~80%，是老年人失能和死亡的主要原因。目前，中国有1000多万阿尔兹海默症患者。处于轻度认知障碍（Mild cognitive impairment，MCI，即痴呆前阶段）的人群大概有3800万。

作为一种神经退行性疾病，阿尔兹海默症患者的病程较长，且病情会随时间推移不断恶化。患者通常会出现认知能力下降、行动能力减退，影响正常生活。但在治疗上，由于发病机制未明，包括日前获批的抗Aβ单抗在内的阿尔兹海默症药物主要针对早期患者，且难以从根本上逆转疾病进展。

因而，早筛、早诊、早治成为国内外防治阿尔兹海默症的趋势和共识。当下，利用电子化、数字化及AI技术，基于数字生物标志物的筛查工具成为研究、开发的热点。另外，更多大规模证据的积累也让血液检查等新手段逐渐受到认可，并且，病理生物标志物可能取代临床表现成为AD诊断的新标准。

回归临床，多位医生表示，当下仍需普及阿尔兹海默病早诊早治的观念，同时，积累大量临床证据，开发可及性高、准确性好的早筛工具，并与后面的诊断、干预、治疗环节相连接，形成闭环，提高人们对这一疾病的认识和患者获益。

数字化和AI技术工具

上海冬雷脑科医院神经内科主诊专家薛战尤医生向界面新闻介绍，当下，阿尔兹海默症评估过程的思路是，先确定患者是否存在痴呆，再确定痴呆是否为阿尔兹海默症所致，而非血管性痴呆、帕金森病所致痴呆等其他情况。

具体而言，患者将先通过量表进行认知初筛，医生会结合患者的病史、家族史、体格检查，以及脑CT或磁共振（MR）的情况做初步判断。对于可能出现前驱期AD（pAD，即早期症状与痴呆前阶段）的患者，则将采用脑脊液（CSF）检测或脑PET扫描进一步确认。

但在这一过程中，MR检查的特异性较差，也就是难以区分造成痴呆的原因。作为金标准的脑脊液检测或PET扫描也各有缺点。前者需要做腰椎穿刺，为有创检查；后者受限于示踪剂，可及性低且费用昂贵。因此，进一步发开简便、高效、低成本的筛查工具，筛出高危人群再进行精准诊断有着很大的需求空间。

在这一点上，徐群告诉界面新闻，近几年一个明显的改变是，医疗层面上对于数字化筛查工具的接受程度在提高。以往被认为只是游戏、”不这么学术”的方法正在成为研究、开发的热点，其中包括数字化、电子化量表、AI眼动追踪技术等。

日前，仁济医院脑健康团队建立了一项认知数字化筛查工具的中国人群常模，其应用了MemTrax记忆认知评估系统。MemTrax记忆测试由Ashford博士在1988年提出。其将图像投射到墙上，要求受试者在看到重复图片时报告。

徐群介绍，团队共筛查了26633名正常体检人群，用GAMLSS模型拟合了认知的非线性变化趋势，建立起利用MemTrax的中国人群参考常模进行主动脑健康管理的路径。

这一模型将对受试者完成任务的反应速度、正确率及其两者的综合评分进行测评。研究提示，若结果处于人群参考下限的3%-10%，可被视为认知障碍高危人群，需主动进行脑健康管理；若低于人群参考下限3%或者出现人群百分位数水平的持续下降，则提示可能已经出现认知障碍，建议进行记忆门诊评估和积极干预。

目前，这一研究于今年6月发表在国际阿尔茨海默病协会官方杂志《Alzheimer's & Dementia》上。徐群告诉界面新闻，未来，团队一方面将在多中心环境下进一步验证该模型的稳健性，一方面还将继续对筛查出的高危人群进行随访，并在认知下降速率这一鉴别生理和病理性认知衰退的维度上进行建模研究。

与前述筛查方式类似的是，眼动追踪技术同样关注的是受试者对测试的反应速度和正确率。目前，上海织生科技公司正在开发的一款AD筛查工具即基于这一技术。

织生科技创始人兼CEO叶剑锋向界面新闻介绍，眼球运动包括凝视、扫视、视动性眼震、前庭眼动等，主要由大脑皮层、上丘、基底节区参与眼动控制，脑干核团参与眼动生成，小脑参与眼动调节。

而脑区病变和脑内的神经递质水平与眼部的运动和状态有着高度关联。眼动参数可以作为记忆力，执行功能和注意力能力的外显症状。

因此，通过记录受试者完成眼跳、图片记忆等任务的过程，眼动参数可以分析判断其认知障碍风险程度，作为疾病的数字化生物标记物。2021年至今，这一技术在美国、加拿大等国家已有产品获得认证。

叶剑锋表示，在建模上，公司一方面参考已有报道的与任务相关的行为学参数，另一方面也通过大量临床测试的视频材料，挖掘新参数，进而整合出更准确的筛查模型。而与大部分AI类似，这其中的难点在于获得高质量的临床数据，以及数据标注和模型训练。

目前，该产品正在复旦大学附属华山医院进行临床试验，在与金标准的比较中确认其灵敏度和特异性，预计将于2024年中旬内向国家药监局（NMPA）申报注册。

克服“场外因素”的干扰

相比于传统的量表，电子版评估、数字化行为评估的优势在于精确记录回答准确性和响应速度、不受评估师的语气与肢体语言干扰、节约人力成本、便于数据储存和远程管理。

除了前述处于临床研究阶段的筛查工具，当下，小红书、微信小程序也可以搜索到不少AD筛查量表，如AD8记忆障碍测评、MMSE（简易精神状态评价量表）等。

不过，与作为金标准的脑脊液检测、脑PET扫描，获得客观的病理生物标志物信息相比，这些筛查手段从认知、行为学上评估，需要注意的是“场外因素”的干扰。

徐群介绍，无论是量表还是数字化工具，都有自己标准化的工作规程，类似SOP（Standard Operating Procedure，标准作业程序）。例如，多位医生提到，评估时需要准确按照指导语的提示操作，否则结果就难以进行客观比对。

一个典型的例子是，前述MMSE有一项“100-7”的问题，要求受试者从100中减去7，然后按所得的数计算下去，接连计算5次。

南京鼓楼医院神经内科主任医师赵辉向界面新闻举例，在医院的记忆门诊中，这样的他评量表往往需要经过培训的人员来操作。首次提问“100-7”得到“93”的回答后，评估者会直接问“再减7是多少”。

赵辉表示，这一问题不只评估计算力，也评估注意力。一些病人在数次回答后，可能已经忘记减到多少了。而未经过培训的人员可能会提问“93-7是多少”，无意间提醒了受试者，因而影响评估结果。

另外，仁济医院脑健康团队在前述研究中发现，线上测试和线下测试的人群在反应速度和正确率的权衡上存在差异。这也提示了测试场景对于结果的影响。可以想见，受试者在家以松弛的状态像玩游戏一样做测试，和很郑重、认真地测试，得出的结果是不一样的。徐群表示，这是这类筛查工具需要重视的问题之一。

而在工具设计上，需要注意的还有“学习过程”和“学习效应”。薛战尤提到，在基于游戏任务做评估时，有的受试者刚开始还没理解游戏规则，这时候直接去评分，就像才跑完步测血压心跳一样，并不准确，需要给受试者一定的理解、学习过程。

另一方面，徐群提到，有的量表容易产生“学习效应”，类似背熟了视力测试表再查视力，无法在短时间内重复测试。因此，选择学习效应小，文化背景影响小的普适性认知筛查工具也是进行人群大规模筛查和主动脑健康管理的关键。前述MemTrax记忆测试即符合这样的要求。

诊断标准有待提升

随着各类电子化、数字化筛查工具的开发、落地，其普及率将越来越高。如3 min游戏化认知评估（game-based cognitive assessment-3 minute version，G3)已有超过1700余万人完成在线测试评估。

但需要注意的是，这些工具大多没有进行AD病理标志物验证，即尚需更多的研究才能明确其对pAD人群筛查的效能。而对于AD病理生物标志物的强调与人们对AD认识的发展有关。

早在百年前，德国医生爱罗斯·阿尔茨海默（Alois Alzheimer）在出现症状的患者尸检中发现，患者大脑区域中分布着大量颗粒状沉淀（类淀粉蛋白斑块）和纤维状细丝（神经纤维缠结）。

随后，人们发现这种类淀粉蛋白斑块由Aβ蛋白构成，并且，关于AD的病理研究和药物开发也围绕Aβ蛋白假说。其认为，脑部β淀粉样蛋白异常沉积，可能引发Tau蛋白过度磷酸化、神经递质紊乱以及氧化应激等系列反应，导致神经元受损，继而痴呆。

在更多证据的积累和支持下，病理生物标志物越来越受到重视。2018年，美国国家衰老研究院-阿尔茨海默病协会(NIA-AA)在生物学定义阿尔茨海默病的研究框架中，将AD的生物标志物分成A、T、N三类，分别为聚集的Aβ蛋白、聚集的tau蛋白或其相关病理状态，以及神经退行性变或神经损伤。不过当时，这一分类仅用于科研，未作为临床诊断阿尔兹海默症的依据。

以脑脊液检测为例，这三类病理标志物可通过检测Aβ42/Aβ40、p-tau、t-tau蛋白水平，分别反映Aβ蛋白沉积、Tau蛋白释放、Tau蛋白过度磷酸化情况。

而可以想见的是，与针对脑部的检查相比，通过血液、尿液等体液获取病理生物标志物将更加方便。因此后者也成为近年来的研究热点。

得益于检测技术突破，当下，血液检测的准确性越来越高，也逐渐被临床接受。《中国阿尔茨海默病痴呆诊疗指南(2020年版)》中，血浆生物标志物与脑脊液生物标志物、PET生物标志物均被列为了“常规检查不能明确AD痴呆诊断时的最佳选择之一”。

不过，阿尔兹海默症药物开发工作者Klaith告诉界面新闻，血检这一领域还缺少经过验证的方法。例如测P-Tau蛋白（血浆磷酸化Tau蛋白）浓度，用什么方法检测，阈值多少算作异常，特异性、敏感性如何等问题都还没有定论。

这背后的思路是，一种新的检测方式需要和当下已经得到广泛认可、接受的检测产生关联，即血液中的生物标志物指标与脑脊液中的指标同步变化，以此说明血检指标与疾病状态和进展同步变化，从而使新的检测方式成立。

Klaith提到，而脑脊液、血液、尿液中相关生物标志物的浓度范围等指标显然是不同的，例如尿液中通常不存在蛋白。而这一验证过程需要大量患者和长时间随访，以积累临床数据。

不过，基于认知、行为的电子化评估、数字化行为评估是否更难与病理生物标志物“产生关联”？

Klaith表示，目前很难想象通过这两项技术来评估阿尔茨兹海默症的病理状态，不过其仍认为值得尝试。可以参考的是，目前，利用手环获取数字生物标志物数据，测心电图、筛选房颤已获得认可。薛战尤同样提到，未来一个可行的研发方向是，将眼动追踪和磁共振等检查设备结合，通过分析眼动情况，精确呈现具体是哪一块脑区存在异常。

而一个值得注意的转折是，今年8月的国际阿尔茨海默病联盟大会（AAIC）上，NIA-AA宣布将修订阿尔兹海默症临床指南，其中阿尔茨海默病定义或诊断标准或将由此前的基于患者临床表现改变为基于病理生物标志物。

对此，多位受访者表示，其原因是，可以认为病理生物标志物已经积累了足够多的证据以支撑定义阿尔兹海默症。另外，Klaith提到，结合此前获批的抗Aβ蛋白抑制剂，若这一诊断标准改变，“诊断-治疗”的过程则形成了闭环，即靠Aβ蛋白诊断疾病，也有针对这一病理标志物的药物用以治疗。

但诊断标准的改变是否会影响到前端的筛查标准和工具开发？在这一问题上存在不同的看法。

一方面，多位医生提到，病理生物标志物出现异常的时间要比临床症状早10至20年。也就是说，通过病理生物标志物检测可以更早地筛查、识别可能进展为阿尔兹海默症的高危人群，提早做出干预。

此外，从科研的角度而言，当下获批的抗Aβ单抗也有以预防为目的的临床试验正在进行。识别出这类早期患者有利于及时对接入组相关研究，收集更多临床证据。

另一方面，作为前端的筛查，需要考虑准确性、成本、普及度等多方面的因素，电子化评估、数字化行为评估等手段有自身的优势。目前，开展更多的纵向多中心大规模队列研究是达成共识的关键。

此外，徐群提到，对无症状者的干预也要遵循“知情同意”原则，伦理上也存在很多基于证据进一步探讨的空间。从开发者的角度而言，叶剑锋同样提到，眼动追踪技术等工具未来如果能够进入诊断领域当然是最有价值的。但技术水平未达到时，功能也不能无限拓展，筛查工具有它的角色和边界。