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抗生素之迷失, 创新与商业价值的选择

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抗生素之迷失, 创新与商业价值的选择

显然,抗生素的创新生态已经受到了损害。

图片来源:界面新闻 匡达

文|氨基观察

抗生素的研发面临一个悖论:抗生素使用得越多,细菌变异得越快,药物越容易失效。

由于耐药性问题的日益严重,新型抗生素的研发迫在眉睫;但与此同时,同样出于耐药性的考虑,抗生素药物的使用不断被限制,90%的美国医院建立了管理项目来限制抗生素的使用。

这对于药企来说,市场需求虽极其旺盛,但抗生素购买成本越来越低,研发成本高昂,即便成功上市,除非患者对已有抗生素产生耐药性,否则新型抗生素也不会被使用,而且可能平均两年左右就会出现耐药性。

这导致,抗生素研发成本回收周期十分漫长,几乎所有药企对于研发新型抗生素均兴趣乏乏,阿斯利康、赛诺菲、诺华等巨头更是早已先后宣布终止抗生素的研发。

在生物科技领域,商业价值和创新往往是正相关的,创新总是意味着巨大的商业价值。即使是“天坑”阿尔茨海默症,埋葬了无数资金与药企的泪水后,依旧有许多药企愿意为之奋斗。

但在抗生素领域,却是相反的。

整个市场几近枯竭。根据医药魔方数据,2016年至今,全球范围内获批上市的抗细菌感染药物创新药只有5款,依拉环素、奥玛环素、妥布霉素、非达霉素、螺旋霉素。

作为对比,仅在2023年,FDA便批准了45种抗癌新药。

虽然药企的商业行为无需与道德绑定,但毫无疑问,要与耐药菌斗争,我们需要不断升级自己的武器库,而这需要药企投入更多。

01 “无声的大流行病”

人类使用抗生素与细菌进行斗争已有接近一百年的时间。但随着抗生素长期的不合理使用,其滥用和供应短缺问题也引起了人们的关注。

自抗生素商业化开始,抗生素滥用的现象一直很普遍。有统计显示,在初级保健层面,45%-66%的抗生素处方是不必要的;约50%的处方中,抗生素种类、剂量或治疗时间不合适。

为了在抗生素大潮中生存下来,细菌进化出耐药性,成为“超级细菌”,甚至于少数细菌已经进化出将抗菌药物泵出自身、破坏进入内部的抗生素,以及以其他“逃避”抗菌分子的方法。

由于耐药性,抗生素药物无效,细菌感染变得越来越难以治疗。

当前,全球的抗生素耐药性已经攀升到高危水平且仍在持续蔓延和恶化,《柳叶刀》上一篇《2019年全球细菌耐药性负担:系统分析》报告指出,2019年,有495万人死于抗生素失效。另据世卫组织预测,到2050年抗生素耐药性每年可能导致1000万人死亡,比癌症引起的死亡人数还要多。

因此,这也被称作“无声的大流行病”。而早在1945年12月11日,青霉素的发现者弗莱明在诺贝尔获奖演讲中便警告道,细菌会对抗生素产生耐药性,人们会因此而死亡。

彼时,其他科学家和医生并非没有意识到细菌耐药性进化的问题,但当时,人们对药企和科学家研发新抗生素的能力十分乐观,认为总有新的抗生素不断被发现,即便细菌对青霉素产生耐药性,还有红霉素、链霉素、氯霉素……

然而,研究表明,抗生素有效时间在逐渐缩短,细菌已经进化出多种机制对抗抗生素。数据显示,1930-1950年间抗生素产生耐药性的平均时间为11年,1970-2000年抗生素耐药性产生的平均时间已降至2-3年。

不仅如此,耐药性还会在不同菌株之间传播。一旦一个菌株产生耐药基因,这种基因会传播给其他菌株,使原本不耐药的菌类也被传染成具有耐药性。当耐药性普遍存在于多个菌类时,抗生素的作用自然就会大大地被削弱。

全球范围内看,解决抗生素耐药性的方案主要有两种,一是开发新的抗生素,取代现已失效的抗生素。二是更明智地使用现有抗生素,即抗生素的管理。90%的美国医院建立了管理项目来限制抗生素的使用;国内也在早2012年,我国便下达了史上最严的限抗令《抗菌药物临床应用管理办法》。

但现实是,抗生素管理只能作为一种缓解措施,减慢抗生素耐药性上升的步伐,无法解决抗生素的耐药性。

最根本的解决办法仍是开发新型抗生素。但面对如此巨大且迫切的市场需求,药企却兴趣乏乏。

02 破碎的抗生素市场

抗生素市场几近枯竭。

根据医药魔方数据库,2016年至今,全球范围内获批上市的抗细菌感染药物创新药只有5款,依拉环素、奥玛环素、妥布霉素、非达霉素、螺旋霉素。

而仅仅在2023年,FDA便批准了45种抗癌新药,这一数量是过去8年获批的新抗生素的9倍。

另外,2021年世卫组织的抗生素研发管线分析指出,全球在开发新的、急需的抗生素以应对耐药性感染方面几乎没有取得任何进展。

显然,新型抗生素的研发数量和速度已无法满足人们的需求。

药企层面,抗生素几乎已经成为了跨国大药企的“弃子”,阿斯利康、赛诺菲、诺华等巨头先后宣布终止抗生素的研发。

这背后的核心原因在于,相比肿瘤药等产品,抗感染药物的投入产出比太低。由于抗感染领域耐药性是永久存在的问题,这会导致两个问题:

其一,开发一种新的抗生素,需要10年甚至更长时间,但新产品研发速度远远跟不上耐药菌出现的速度。

并且,大多数新药在上市后的平均2-3年内会出现耐药性,红利期不会持续太长时间。加上抗感染药物的挖掘已经非常充分,新分子发现困难重重,一款抗感染药物的开发难度,丝毫不亚于肿瘤药物。

这一点,与疫苗市场类似。做疫苗,公认的投入大、风险高、费时费力。有任何变数,都可能前功尽弃。

正因此,在面对突发疫情的时候,疫苗企业的抉择至关重要。这一点,新冠疫苗是最好的诠释。

疫情前,疫苗市场四大龙头葛兰素史克、赛诺菲、默沙东、辉瑞,合计占有全球疫苗市场90%以上的市场份额。

但四巨头中,辉瑞是最早下注新冠疫苗研发的,也只有它赚到了大钱。为何其他巨头没有第一时间研发新冠疫苗?

原因非常简单,风险太大了。当时,新冠疫情爆发不假,但疫情走向仍难以预测。很有可能出现像当年SARS一样的情况:产品还未被研发出来,疫情就消散了,届时研发费用只能打水漂。

辉瑞和其它冲在疫苗研发最前线的药企一样,都是冒险者。

但与抗生素冒险者不同的是,疫苗企业在为人类防疫事业做出贡献的同时,还有几率获得高额回报。而前者要面对的却是一个“破碎”的抗生素市场。

全球范围内,抗感染药物的使用都会受到更多限制,为了避免新药过快产生耐药性,通常在明确耐药细菌感染的情况下才能使用,销售受限。

这也是另一个关键问题所在。新药研发的高风险、高投入和长周期特点,尤其抗生素产品的投资回报局限性,研发成本回收周期十分漫长,是限制这一领域创新的关键问题。换言之,现有商业模式对于抗生素创新是不可持续的。

03 创新与商业价值的选择

新药研发是一场成本高、风险高、回报高的“三高”豪赌,吸引着无数药企前赴后继。

典型如阿尔兹海默症、RSV疫苗的研发,无数药企折戟,无数研发资金打水漂,但在足够高的回报预期下,依然有药企愿意在黑暗中坚持。

因为,风险虽巨大,但冒险依旧是值得的。

反过来看抗生素的研发,却是一场成本高、风险高、回报低的豪赌。在看不到回报的市场上,尽管耐药性问题日益严重,市场需求极其旺盛,但药企却没有动力研发新型抗生素。

关于这一点,我们不能用道义去简单评判。毕竟,任何一家药企都需要盈利,也只有这样,才会反哺药物研发,诞生更多患者亟需的治疗药物。

更何况,在商业世界,不论有何种宏伟愿景,一家公司最基本的职责,始终是赚钱回报股东,尤其是对于上市公司。

药企的商业行为无需与道德绑定,但围绕着破碎的抗生素市场,如何衡量创新与商业价值,如何重塑抗生素创新生态,显然值得关注。

正如美国,今日所拥有的极为发达的医疗环境,并不是一蹴而就的。

一方面,这需要药企长年累月的研发投入。头部大药企在过去几年,均投入了数百亿美金的研发费用,仅默沙东一家,去年的研发费用就超过了300亿美元;

另一方面,这需要创新生态环境的支持。创新生态系统对创新药行业的未来至关重要。当创新生态系统按预期运行,患者和整个医疗系统,将会受益于改变我们战斗方式的新一代药物来对抗疾病。

而如果药企面临利润空间越来越小的局面,那必然不利于药企的发展。这意味着,创新生态系统会受到损害。

显然,抗生素的创新生态已经受到了损害。

一个资金充足、回报适当的创新生态系统,对于促进新型抗生物的研究和开发,无疑是至关重要的。

而过去几年,全球各国家面对抗生素耐药性挑战,均通过提供大量的公共资金,广泛补贴研究和临床试验,以及激励措施,如市场准入奖励、更快的许可、美国新抗生素的补充价格,以及英国国家医疗服务系统新的“Netflix模式”(即药企开发和生产的抗生素无论使用与否,都会得到一笔定期的固定费用),来推进抗生素的研究,但见效甚微。

市场正在期盼一种新的模式,来解决抗生素产品的创新驱动问题。因为这是一场持久战,除了产品管线挑战,更亟待寻找解决深层次商业模式问题的解决方案。

在这场持久战中,开发抗生素的生物制药公司需要考虑什么?一个重要的考量是新型抗生素投放市场的运营。每个单独的市场都相对较小,但市场的总和很大。因此,重要的是要看地理宽度,而不是深度,以确保产品的商业可行性。

也就是说,不能只盯着传统药物的核心市场美国,目前美国之外的市场对新型抗生素的需求极高,比美国高出一个数量级。因此,即使降价,公司也可能期望从销售中获得可观的收入。

除此之外,噬菌体、活体生物药以及抗病毒项目,也被认为是可期待的解决方案。

时至今日,并没有一个简单的机制和系统可以理想地解决抗生素耐药性问题,但当前正处于一个关键时刻。

本文为转载内容,授权事宜请联系原著作权人。

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显然,抗生素的创新生态已经受到了损害。

图片来源:界面新闻 匡达

文|氨基观察

抗生素的研发面临一个悖论:抗生素使用得越多,细菌变异得越快,药物越容易失效。

由于耐药性问题的日益严重,新型抗生素的研发迫在眉睫;但与此同时,同样出于耐药性的考虑,抗生素药物的使用不断被限制,90%的美国医院建立了管理项目来限制抗生素的使用。

这对于药企来说,市场需求虽极其旺盛,但抗生素购买成本越来越低,研发成本高昂,即便成功上市,除非患者对已有抗生素产生耐药性,否则新型抗生素也不会被使用,而且可能平均两年左右就会出现耐药性。

这导致,抗生素研发成本回收周期十分漫长,几乎所有药企对于研发新型抗生素均兴趣乏乏,阿斯利康、赛诺菲、诺华等巨头更是早已先后宣布终止抗生素的研发。

在生物科技领域,商业价值和创新往往是正相关的,创新总是意味着巨大的商业价值。即使是“天坑”阿尔茨海默症,埋葬了无数资金与药企的泪水后,依旧有许多药企愿意为之奋斗。

但在抗生素领域,却是相反的。

整个市场几近枯竭。根据医药魔方数据,2016年至今,全球范围内获批上市的抗细菌感染药物创新药只有5款,依拉环素、奥玛环素、妥布霉素、非达霉素、螺旋霉素。

作为对比,仅在2023年,FDA便批准了45种抗癌新药。

虽然药企的商业行为无需与道德绑定,但毫无疑问,要与耐药菌斗争,我们需要不断升级自己的武器库,而这需要药企投入更多。

01 “无声的大流行病”

人类使用抗生素与细菌进行斗争已有接近一百年的时间。但随着抗生素长期的不合理使用,其滥用和供应短缺问题也引起了人们的关注。

自抗生素商业化开始,抗生素滥用的现象一直很普遍。有统计显示,在初级保健层面,45%-66%的抗生素处方是不必要的;约50%的处方中,抗生素种类、剂量或治疗时间不合适。

为了在抗生素大潮中生存下来,细菌进化出耐药性,成为“超级细菌”,甚至于少数细菌已经进化出将抗菌药物泵出自身、破坏进入内部的抗生素,以及以其他“逃避”抗菌分子的方法。

由于耐药性,抗生素药物无效,细菌感染变得越来越难以治疗。

当前,全球的抗生素耐药性已经攀升到高危水平且仍在持续蔓延和恶化,《柳叶刀》上一篇《2019年全球细菌耐药性负担:系统分析》报告指出,2019年,有495万人死于抗生素失效。另据世卫组织预测,到2050年抗生素耐药性每年可能导致1000万人死亡,比癌症引起的死亡人数还要多。

因此,这也被称作“无声的大流行病”。而早在1945年12月11日,青霉素的发现者弗莱明在诺贝尔获奖演讲中便警告道,细菌会对抗生素产生耐药性,人们会因此而死亡。

彼时,其他科学家和医生并非没有意识到细菌耐药性进化的问题,但当时,人们对药企和科学家研发新抗生素的能力十分乐观,认为总有新的抗生素不断被发现,即便细菌对青霉素产生耐药性,还有红霉素、链霉素、氯霉素……

然而,研究表明,抗生素有效时间在逐渐缩短,细菌已经进化出多种机制对抗抗生素。数据显示,1930-1950年间抗生素产生耐药性的平均时间为11年,1970-2000年抗生素耐药性产生的平均时间已降至2-3年。

不仅如此,耐药性还会在不同菌株之间传播。一旦一个菌株产生耐药基因,这种基因会传播给其他菌株,使原本不耐药的菌类也被传染成具有耐药性。当耐药性普遍存在于多个菌类时,抗生素的作用自然就会大大地被削弱。

全球范围内看,解决抗生素耐药性的方案主要有两种,一是开发新的抗生素,取代现已失效的抗生素。二是更明智地使用现有抗生素,即抗生素的管理。90%的美国医院建立了管理项目来限制抗生素的使用;国内也在早2012年,我国便下达了史上最严的限抗令《抗菌药物临床应用管理办法》。

但现实是,抗生素管理只能作为一种缓解措施,减慢抗生素耐药性上升的步伐,无法解决抗生素的耐药性。

最根本的解决办法仍是开发新型抗生素。但面对如此巨大且迫切的市场需求,药企却兴趣乏乏。

02 破碎的抗生素市场

抗生素市场几近枯竭。

根据医药魔方数据库,2016年至今,全球范围内获批上市的抗细菌感染药物创新药只有5款,依拉环素、奥玛环素、妥布霉素、非达霉素、螺旋霉素。

而仅仅在2023年,FDA便批准了45种抗癌新药,这一数量是过去8年获批的新抗生素的9倍。

另外,2021年世卫组织的抗生素研发管线分析指出,全球在开发新的、急需的抗生素以应对耐药性感染方面几乎没有取得任何进展。

显然,新型抗生素的研发数量和速度已无法满足人们的需求。

药企层面,抗生素几乎已经成为了跨国大药企的“弃子”,阿斯利康、赛诺菲、诺华等巨头先后宣布终止抗生素的研发。

这背后的核心原因在于,相比肿瘤药等产品,抗感染药物的投入产出比太低。由于抗感染领域耐药性是永久存在的问题,这会导致两个问题:

其一,开发一种新的抗生素,需要10年甚至更长时间,但新产品研发速度远远跟不上耐药菌出现的速度。

并且,大多数新药在上市后的平均2-3年内会出现耐药性,红利期不会持续太长时间。加上抗感染药物的挖掘已经非常充分,新分子发现困难重重,一款抗感染药物的开发难度,丝毫不亚于肿瘤药物。

这一点,与疫苗市场类似。做疫苗,公认的投入大、风险高、费时费力。有任何变数,都可能前功尽弃。

正因此,在面对突发疫情的时候,疫苗企业的抉择至关重要。这一点,新冠疫苗是最好的诠释。

疫情前,疫苗市场四大龙头葛兰素史克、赛诺菲、默沙东、辉瑞,合计占有全球疫苗市场90%以上的市场份额。

但四巨头中,辉瑞是最早下注新冠疫苗研发的,也只有它赚到了大钱。为何其他巨头没有第一时间研发新冠疫苗?

原因非常简单,风险太大了。当时,新冠疫情爆发不假,但疫情走向仍难以预测。很有可能出现像当年SARS一样的情况:产品还未被研发出来,疫情就消散了,届时研发费用只能打水漂。

辉瑞和其它冲在疫苗研发最前线的药企一样,都是冒险者。

但与抗生素冒险者不同的是,疫苗企业在为人类防疫事业做出贡献的同时,还有几率获得高额回报。而前者要面对的却是一个“破碎”的抗生素市场。

全球范围内,抗感染药物的使用都会受到更多限制,为了避免新药过快产生耐药性,通常在明确耐药细菌感染的情况下才能使用,销售受限。

这也是另一个关键问题所在。新药研发的高风险、高投入和长周期特点,尤其抗生素产品的投资回报局限性,研发成本回收周期十分漫长,是限制这一领域创新的关键问题。换言之,现有商业模式对于抗生素创新是不可持续的。

03 创新与商业价值的选择

新药研发是一场成本高、风险高、回报高的“三高”豪赌,吸引着无数药企前赴后继。

典型如阿尔兹海默症、RSV疫苗的研发,无数药企折戟,无数研发资金打水漂,但在足够高的回报预期下,依然有药企愿意在黑暗中坚持。

因为,风险虽巨大,但冒险依旧是值得的。

反过来看抗生素的研发,却是一场成本高、风险高、回报低的豪赌。在看不到回报的市场上,尽管耐药性问题日益严重,市场需求极其旺盛,但药企却没有动力研发新型抗生素。

关于这一点,我们不能用道义去简单评判。毕竟,任何一家药企都需要盈利,也只有这样,才会反哺药物研发,诞生更多患者亟需的治疗药物。

更何况,在商业世界,不论有何种宏伟愿景,一家公司最基本的职责,始终是赚钱回报股东,尤其是对于上市公司。

药企的商业行为无需与道德绑定,但围绕着破碎的抗生素市场,如何衡量创新与商业价值,如何重塑抗生素创新生态,显然值得关注。

正如美国,今日所拥有的极为发达的医疗环境,并不是一蹴而就的。

一方面,这需要药企长年累月的研发投入。头部大药企在过去几年,均投入了数百亿美金的研发费用,仅默沙东一家,去年的研发费用就超过了300亿美元;

另一方面,这需要创新生态环境的支持。创新生态系统对创新药行业的未来至关重要。当创新生态系统按预期运行,患者和整个医疗系统,将会受益于改变我们战斗方式的新一代药物来对抗疾病。

而如果药企面临利润空间越来越小的局面,那必然不利于药企的发展。这意味着,创新生态系统会受到损害。

显然,抗生素的创新生态已经受到了损害。

一个资金充足、回报适当的创新生态系统,对于促进新型抗生物的研究和开发,无疑是至关重要的。

而过去几年,全球各国家面对抗生素耐药性挑战,均通过提供大量的公共资金,广泛补贴研究和临床试验,以及激励措施,如市场准入奖励、更快的许可、美国新抗生素的补充价格,以及英国国家医疗服务系统新的“Netflix模式”(即药企开发和生产的抗生素无论使用与否,都会得到一笔定期的固定费用),来推进抗生素的研究,但见效甚微。

市场正在期盼一种新的模式,来解决抗生素产品的创新驱动问题。因为这是一场持久战,除了产品管线挑战,更亟待寻找解决深层次商业模式问题的解决方案。

在这场持久战中,开发抗生素的生物制药公司需要考虑什么?一个重要的考量是新型抗生素投放市场的运营。每个单独的市场都相对较小,但市场的总和很大。因此,重要的是要看地理宽度,而不是深度,以确保产品的商业可行性。

也就是说,不能只盯着传统药物的核心市场美国,目前美国之外的市场对新型抗生素的需求极高,比美国高出一个数量级。因此,即使降价,公司也可能期望从销售中获得可观的收入。

除此之外,噬菌体、活体生物药以及抗病毒项目,也被认为是可期待的解决方案。

时至今日,并没有一个简单的机制和系统可以理想地解决抗生素耐药性问题,但当前正处于一个关键时刻。

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