当地时间11月6日至11日，第90届美国风湿病学会(ACR)年会在美国奥兰多召开。作为全球风湿免疫领域极具影响力的学术盛会，本届大会汇聚全球顶尖学者，共同探讨自身免疫性疾病的前沿突破。会上，齐鲁制药自主研发的三款创新药集中亮相，包括口服分子胶降解剂LUS009、三靶点抗体融合蛋白LUB006及双靶点T细胞衔接器(TCE)LUB017，覆盖炎症性肠病(IBD)、系统性红斑狼疮(SLE)、原发性干燥综合征(pSS)及类风湿关节炎(RA)等重大疾病。本文深入解析三项核心研究，展现其机制创新与转化潜力。

“精准清除”致病蛋白：口服分子胶降解剂LUS009双路阻断T/B细胞，展现炎症性肠病治疗潜力

在自身免疫病发生发展中，T细胞与B细胞的异常活化往往交织共存。鸟嘌呤核苷酸交换因子1(VAV1)是位于T细胞受体(TCR)和B细胞受体(BCR)下游的核心支架蛋白与信号分子，同步介导T、B细胞驱动的免疫炎症。但它没有可供传统小分子抑制剂结合的口袋，长期被认为是不可成药的靶点。为此，齐鲁制药开发了新型口服、高选择性VAV1分子胶降解剂LUS009，通过诱导泛素连接酶E3与靶蛋白形成三元复合物，实现对致病蛋白VAV1的“源头精准清除”，同时切断T细胞与B细胞两条致病通路，发挥协同抗炎与免疫调节作用【1】。

• 精准靶向，体内降解效力强：在人外周血单个核细胞(PBMC)及T、B细胞体外实验中，LUS009的VAV1降解活性显著优于同类对照分子MRT-6160，半数降解浓度(DC50)更低，对TCR/BCR介导的早期活化标志物CD69上调及白介素-2(IL-2)分泌的抑制力同样更强；蛋白质组学证实其降解高度专一、脱靶风险极低。在食蟹猴体内实验中，极低剂量LUS009即可强效降解VAV1，仅0.02 mg/kg剂量即达到MRT-6160在0.08 mg/kg下的降解水平，体内效力提升约4倍【1】。
• 结肠炎模型中抗炎疗效显著，临床转化加速推进：在T细胞转移诱导的慢性结肠炎小鼠模型中，口服LUS009(0.3、1、3 mg/kg)呈剂量依赖性改善体重下降、降低疾病活动指数(DAI)评分与结肠密度，并显著下调血浆与肠黏膜促炎因子、修复结肠病理损伤。其整体抗炎疗效显著超越JAK抑制剂乌帕替尼(10 mg/kg，每日两次)及同靶点分子MRT-6160。除IBD外，临床前研究提示该药对RA、SLE、多发性硬化(MS)等同样有效。LUS009片目前正在开展临床I期研究【1】。

三靶点协同破局：融合蛋白LUB006同步阻断I型干扰素与BAFF/APRIL通路，直击多种自身免疫疾病的致病机制

在SLE发病过程中，I型干扰素(IFN-I)通路与B细胞活化因子(BAFF)/增殖诱导配体(APRIL)通路均发挥关键致病作用。尽管靶向I型干扰素受体1(IFNAR1)或BAFF/APRIL的单通路药物已获批用于SLE，但相当比例患者对单通路阻断应答不足。为此，齐鲁制药研发了新型抗体融合蛋白LUB006：一方面通过抗体结合IFNAR1以阻断IFN-I信号激活，另一方面借助工程化TACI-CRD2结构域中和BAFF与APRIL，以“一药三靶”同步抑制干扰素炎症反应与B细胞活化，从源头阻断自身抗体产生【2】。

• 三靶点强效精准阻断致病通路：体外实验表明，LUB006对BAFF/APRIL的结合亲和力与阻断活性显著优于已上市药物泰它西普(Telitacicept)及普维他西普(Povetacicept)；对IFNAR1的抑制活性与已上市抗IFNAR1单抗阿尼鲁单抗(Anifrolumab)相当。体内药效模型证实，在等摩尔剂量下，LUB006抑制小鼠免疫球蛋白A(IgA)分泌优于Telitacicept与Povetacicept(图1)，对干扰素基因特征(IFGS)的抑制程度则与Anifrolumab相当【2】。

• 在SLE与pSS双模型中均展现优异疗效：在bm12诱导的SLE(系统性红斑狼疮)小鼠模型中，LUB006替代分子显著降低抗核抗体(ANA)、抗核糖核蛋白(anti-nRNP)IgG水平及脾脏滤泡辅助性T细胞(Tfh)数量，等摩尔剂量下疗效优于单药2。在唾液腺蛋白诱导的干燥综合征小鼠模型中，LUB006替代分子显著恢复了受损的唾液腺功能。食蟹猴14周重复给药毒理研究证实其耐受性优异、安全窗充足。目前全球尚无同类双通路药物上市，本品注射液已于2026年8月获CDE临床试验默示许可，同步开发系统性红斑狼疮与干燥综合征两大适应症【2】。

免疫重置：BCMA/CD19双靶TCE药物LUB017，深度清除B细胞与自身抗体

自身反应性B细胞与自身抗体相互促进的恶性循环，是驱动SLE持续进展的核心机制。靶向CD19的嵌合抗原受体T细胞(CAR-T)与TCE疗法虽展现出突破潜力，但面临两大瓶颈：一是浆母细胞与抗体分泌细胞(ASC)常出现CD19下调而高表达B细胞成熟抗原(BCMA)，导致单靶点清除不彻底；二是传统TCE易引发细胞因子释放综合征(CRS)及免疫效应细胞相关神经毒性综合征(ICANS)。为此，齐鲁制药打造了新型BCMA/CD19双靶点T细胞衔接器LUB017，同时结合CD19与BCMA抗原并采用低CD3亲和力设计，在深度耗竭全谱系致病B细胞的同时大幅提升安全性【3】。

• 协同杀伤B细胞，并消除肾脏免疫沉积：LUB017对CD19⁺细胞具有强效杀伤力、对BCMA⁺细胞活性适中，对CD19⁺BCMA⁺双阳性浆母细胞样细胞产生显著的协同杀伤效应。在人源化hCD19/hBCMA/hCD3转基因小鼠中，该药有效清除外周血及淋巴组织B细胞；在移植SLE患者PBMC的重度免疫缺陷(NOG)小鼠模型中，LUB017快速清除了患者来源的自身抗体，并完全消除了肾脏组织中的人IgG免疫复合物沉积【3】。
• 实现“免疫重置”，安全性良好：在食蟹猴体内试验中，单次给药即可实现外周血与淋巴组织B细胞的持久耗竭，并促使淋巴结生发中心(GC)与滤泡结构完全消失，重现了类似系统性红斑狼疮患者CAR-T治疗后的“深度免疫重置”表型；第70天时动物IgG、IgM、IgA顺利恢复，证实B细胞具备正常免疫重建能力。同时，在健康人、SLE患者PBMC及食蟹猴体内，LUB017诱导的白介素-6(IL-6)与肿瘤坏死因子-α(TNF-α)释放均处于极低水平，支持其在SLE等自身抗体驱动疾病中的安全临床开发【3】。

总结与展望

纵观2026 ACR年会公布的三项成果，齐鲁制药围绕自身免疫核心病理环节，已完成“口服分子胶降解剂—双通路融合蛋白—双靶点TCE”的多元技术平台布局：LUS009从源头降解VAV1以阻断T/B双路信号，LUB006协同拦截IFN-I与BAFF/APRIL双炎症轴，LUB017则实现全谱系B细胞清除与深层免疫重置。三款新药优势互补，精准覆盖IBD、SLE、pSS及RA等难治性自免大病种。

自免管线的集中突破，更是齐鲁制药整体创新研发体系高效运转的缩影。据统计，2026年以来齐鲁制药已有26余款1类新药获批临床，18款为首次获批临床的全新产品，技术矩阵横跨融合蛋白、双抗/多抗、三特异性TCE、抗体偶联药物(ADC)、小干扰核糖核酸(siRNA)及小分子降解剂等前沿方向，且多款核心产品已推进至Ⅱ/Ⅲ期临床。随着LUS009、LUB006等相继步入临床开发，齐鲁制药正实现从“单点突破”向“肿瘤与自免双轮驱动、多平台体系化创新”的战略跃升，有望为全球患者带来更多突破性治疗选择。

【参考文献】

1.LUS009, a proprietary and potent VAV1 molecular glue degrader, inhibits both T and B cell functions and demonstrates strong efficacy in mouse models of colitis with good safety profile.2026 ACR. 0971.

2.LUB006, A Novel and Potent anti-IFNAR1-TACI Antibody Fusion Protein, Demonstrates Synergistic Efficacy in an Systemic Lupus Erythematosus Model by Dual Pathway Inhibition. 2026 ACR.2854.

3.Preclinical Characterization and Development of a Novel BCMA- and CD19- Dual Targeting T-Cell Engager, LUB017, Capable of Deep Depletion of B Cells and Autoantibody for the Treatment. 2026 ACR.0153.