2001年，斋藤工在电影《时间的香气》中扮演善良暖心的男一号，并开始自己的演艺生涯。

2005年，斋藤工参加了网球王子舞台剧的试镜会，顺利得到忍足侑士一角。舞台剧的成功也帮助斋藤打开了更广市场。

2010年，斋藤工主演了深夜剧《黑豹：如龙新章》，随后于次年主演连续剧《最上的命医》。两部作品使得斋藤工受到肯定，邀约增多。其参演的电影《爱与诚》2012年在戛纳电影节的夜间单元收获好评。

2014年，斋藤工搭档上户彩的连续剧《昼颜：工作日下午3点的恋人们》在日本富士电视台推出。该剧以形容送丈夫去公司后认真做完家务，在平日白天和其他男性坠入爱河的主妇的新词语“平日昼颜妻”为主题，颇具争议，但也收获了超高人气。

在《昼颜：工作日下午3点的恋人们》中，斋藤工饰演为爱冲破禁忌的生物教师北野，性感诱惑的迷人的气质也被充分发掘。年末斋藤工凭借该剧在第82回日剧学院赏中获得助演男优赏第二名。

2014年，斋藤工的导演之路同样有惊喜，其执导的短篇电影《我的世界只有一半》获得当年东京国际短篇电影节国际艾美奖短片单元提名。

2015年，《虎影》在日本上映，斋藤工饰演拥有绝世本领、为爱重出江湖的忍者虎影。随后斋藤工凭该片受邀赴西班牙，参加西班牙锡切斯奇幻电影节。

2016年，斋藤工再次搭档上户彩拍摄影版《昼颜》，讲述剧版结束三年后两人再次相遇的故事。该片2017年6月在日本上映后登顶多项榜首，在同年上海国际电影节展映期间，近5000张影票在开票日30秒被一抢而光。

2017年，斋藤工凭借电影长篇处女作《空白的13年》获得第20届上海国际电影节亚洲新人奖最佳导演奖。电影的故事取材于他的作家好友桥本浩二的亲身经历，讲述一个在家人眼中怎么看都十分糟糕的荒唐父亲，和朋友眼中世上难得的温柔好人的反差故事。

2017年8月，电影《人肉机器：蛊毒》上映，斋藤工在其中饰演“神秘绿色外星人”。为了扮演外形人，他在前期拍摄时身穿绿色皮质服装，脸也被刷绿。