1999年，莎莉·霍金斯参演个人首部电影《星球大战1：魅影危机》，从而正式进入娱乐圈。2002年，参演电影《一无所有》。

2005年，莎莉·霍金斯开始进军电视剧领域，并与伊莲·卡西迪合作主演悬疑剧《指匠情挑》，饰演从小失去父母的苏，该剧根据莎拉·沃特斯的同名小说改编。

2007年，与鲁伯特·潘瑞-琼斯合作主演由亚德里安·谢尔高德执导的剧情电影《劝导》。

2008年，与埃迪·马森共同主演喜剧电影《无忧无虑》，饰演幽默乐观的小学教师波比，她凭借该片获得第58届柏林国际电影节银熊奖最佳女演员奖、第66届美国电影电视金球奖电影类音乐喜剧类最佳女主角奖。

2010年，出演由马克·罗曼尼克执导的爱情电影《别让我走》，该电影改编自石黑一雄的同名小说。

2013年，与吉姆·布劳德本特、爱德华·霍格联合主演的剧情短片《自杀热线》在英国上映。

2013年7月26日，与凯特·布兰切特合作主演剧情电影《蓝色茉莉》上映，她凭借该片入围第86届奥斯卡金像奖最佳女配角奖。

2015年和2017年分别出演了《帕丁顿熊》系列。

2016年，与伊桑·霍克主演的传记电影《莫娣》在北美公映，饰演患有关节炎的民间艺术家莫娣·刘易斯，她凭借该片获得第22届圣迭戈影评人协会奖最佳女主角奖。

2017年，与迈克尔·珊农合作主演的奇幻爱情电影《水形物语》在北美上映，饰演在政府高度机密的实验室里工作的哑女伊莉莎，她凭借该片入围第75届金球奖剧情类最佳女主角奖、第90届奥斯卡金像奖最佳女主角奖。