来源：Mosaic Science

翻译：于波 李芜

2012年底，在巴基斯坦的两座城市，共有60人服用止咳糖浆后死亡。涉事糖浆分别由两家药企生产，全都包含一种名叫右美沙芬的活性成分（合成的吗啡类化合物），进口自印度的同一家厂商。印度药物监管部门随即要求该厂商停产接受调查。

在巴基斯坦进行的检测显示，那些止咳糖浆的右美沙芬含量似乎没有问题。但进一步的检测发现了不应该存在于药物中的东西——左美沙芬，这就是导致死亡的污染物，其效果比吗啡还要强五倍。

2013年9月，巴拉圭44名儿童因为呼吸困难入院治疗。原来，他们全都服用了当地生产的一种止咳药。调查人员前往生产厂家，找到所含右美沙芬的进口记录，通过查看世界卫生组织关于假冒伪劣药品的数据库，发现这些右美沙芬与导致巴基斯坦60人死亡的那些污染物是同一批次。

巴拉圭医生用解毒剂救了孩子们的命。世卫组织继而发布警告，列出了那家印度厂商生产的、可能受到污染的各批次产品。当时，产品已运往欧洲、北非、中东和拉美的多个国家，在哥伦比亚和秘鲁已经被制成止咳药，幸好在到达患者手中之前被召回。而运往中东的那一批则无迹可寻。

在上述案例中，质量极差的药物由于其造成的危害太过引人注目而被发现。但那些不那么惹眼的劣质药物，比如活性成分含量不足的抗生素，很有可能到达世界各地患者的手中而不被察觉。

没吃假药也可能丧命

如今，药物的生产和分销已成为一项复杂的国际性事务，人们常常难以追踪假冒伪劣药物的来源以及去向。这些药物有可能让你生病，甚至要了你的命，哪怕你根本没有服用。

假冒伪劣药物是个笼统的说法，其中既包括“伪劣药物”，即质量把控不过关或者因为存储运输不当而失效变质的药物，也包括“假冒药物”，即名不副实的假药，其厂名厂址可能是伪造的，成分和含量也可能与描述不符。

假冒伪劣药物可能没有疗效，比如彼得·吉莱斯皮（Peter Gillespie）兜售的那些药物。2006年至2007年，吉莱斯皮把72000包假药引入英国的分销系统，其中25000包进入药店卖给了患者。这些假药被用来治疗心脏病、胰腺癌和精神疾病，它们不含有或者只含有一部分理应包含的活性成分。这意味着患者的病未能得到有效治疗。吉莱斯皮最终因此入狱。

服用假冒伪劣药物也可能会让人丢了性命。2012年，56岁的美国汽车工人托马斯·赖宾斯基（Thomas Rybinski）由于背痛打了一针，随后生病死亡，原因是他注射的药物被污染，导致真菌性脑膜炎。那批药物来自美国新英格兰地区一家几无质量控制的药店，最终导致美国近800人严重感染，其中64人不治身亡。

哪怕你没有服用假冒伪劣药物，也可能会丧命。一般认为，活性成分过少的抗菌药物（包括抗生素和抗病毒药）有助于病菌进化，从而使它们对质量好的抗菌药物产生耐药性。然后，这些病菌会传播扩散。

美国疾病动态、经济和政策中心主任拉马南·拉克西米纳拉扬（Ramanan Laxminarayan）说，对于某些药物，比如他汀类和关节炎药物，假冒伪劣药物的影响仅限于服药者。但对于抗菌药物，使用不当会降低对其他人的疗效。“如果南亚有人滥用，那么所有人都会受到影响。要是胡乱用药，不考虑对其他人的影响，这个问题就会出现。”

“这其实和气候变化没什么区别。”拉马南说，“二者都会对全球造成影响，都需要所有人共同努力才能解决问题。”

促成抗菌药耐药性的因素——高感染率、滥用抗菌药、卫生条件糟糕和药物质量低劣——在中低收入国家更为常见，这意味着耐药性也是如此。细菌是不分国界的，它们可以轻易地穿梭于世界各地，寄生在出口食品和人体中。通常，具有耐药性的细菌能彼此转移遗传物质，对人类造成更大威胁。

由此产生的结果是，原本容易治疗的感染卷土重来。肺结核和HIV等疾病变得更加难以治愈。未来，常规手术和癌症治疗可能变得危险。不管在哪里，任何人都可能患上这类感染，而药物也无法挽救我们的性命，这并非危言耸听。

揭秘：印度假药制造全产业链

在德里的一家印度餐厅，我见到了苏雷什·萨蒂（Suresh Sati）。在其职业生涯中，他做了相当长时间的私家侦探，专门在药物行业打假。

他的客户是产品遭到仿冒的制药公司。萨蒂四处奔走，追踪假药窝点，向警方提供信息，以便突击搜查。对于那些想了解假药生意的研究人员、记者和纪录片制作人来说，找他准没错。“如果说印度有人可以告诉你关于假药的一切，那就是我。”萨蒂说。

坐下来还不到一刻钟，他就拿出了很多假药样品，以至于我们的咖啡杯都有被挤下桌子的危险。有的样品是他在私人调查和警方搜查中得来的，有的是假药分销网络里的线人提供的。

印度是世界上最大的仿制药出口国之一。在美国出售的非处方和处方类仿制药中，有40%来自印度。在英国，四分之一的仿制药来自印度，而仿制药占到英国国民医疗服务体系处方用药的80%。

然而，印度的制药行业没有受到严格监管，而且在外贸伙伴的推波助澜之下，印度制药公司纷纷出口不合格或被污染的药物。2013年，印度制药巨头Ranbaxy被罚5亿美元，原因是数据造假和安全标准不达标。2014年，德国出于安全考虑暂缓80种印度药物上市。

令情况更加复杂的是，不同的国家有不同的标准。Ranbaxy的违规行为遭到美国重罚，但在英国看来，还没有严重到需要惩罚的地步。2014年，印度药品监管部门负责人表示，“如果按照美国的标准来监督向印度市场供货的企业，那么几乎所有这类企业都要关停。”

假冒伪劣药物在印度究竟有多普遍？由于这些药物往往隐匿行踪，官方数据十分有限。世卫组织近期的一项调查估计，在中低收入国家，大约有10%的药物属于假冒伪劣产品。2017年，代表印度政府进行的一项全国性药物调查显示，在抽样药物中，3.16%是伪劣产品，0.0245%是假冒产品。

萨蒂说，这些官方数据并没有完全反映真实情况，至少就假药而言是这样。他对上述调查的抽样方法持保留态度。他还说，平均数具有误导性，因为某些药物（止痛药、抗生素、心脏病药物和癌症药物）的造假现象比其他药物更加严重。按照他的说法，药物的用量越大，被假冒的频率就越高。

萨蒂指着面前的一个纸盒，里面装着10板Zifi 200，这是一种用来治疗喉咙感染、尿路感染和淋病的抗生素头孢克肟。“现在雨季来临，人们容易生病。这种药卖得最好，每个医生都会开Zifi 200。”他说。这使Zifi 200成为造假者的主要目标。

根据线人的情报，他估计市面上40%的Zifi 200都是假药。这个数字难以核实，可能不适用于整个国家，因为萨蒂的线人只在德里附近活动，但在关于查获假药的新闻报道中，Zifi 200确实经常被提及。

我问，可不可以给这盒药拍张照片。他递给我两板Zifi 200，让我拿走。他说，“我还能搞到更多。”药物包装上甚至还印有短信验证码，可以查看真伪。我打算从药店买一板，和这些假药进行对比。

萨蒂说，他曾卧底一个制假售假窝点，以便了解整个运作过程。他假装想购买一种常见镇痛药的假冒产品。

他们从德里开车出发，来到索内帕特县的一间小工厂，那里已经有了生产这种药的模具。他支付了购买十万片的预付款，然后他们前往卡尔纳尔县的一间印刷厂，那里有印刷药板所需的设计文件。他们让另一个人负责药片的分板包装。

纸盒包装以及批次号和有效日期标签是在德里打印的。没几天，他订的那批假药就做好了。萨蒂把假药烧毁，并向警方举报，导致那个制假售假窝点被查抄。有人告诉他，他如果再在当地出现，就会被人干掉。

萨蒂说，在制假过程中，很重要的一步是造假者会问一个问题：“你想要哪种？全盐、半盐还是粉笔？”这分别是指活性成分充足、活性成分不足以及只是粉笔灰的假药，价格各不相同。

专家解析：假药如何导致耐药性

萨蒂说，大概15年前，往假药中添加少量活性成分的做法开始在印度出现，因为药物监管人员和消费者开始意识到假药的存在。造假者把这种做法视为一种自我保护手段，因为如此一来，假药也可能具有一定的效果，不那么惹人注意。他们就算被抓，也可以说是生产失误，而非蓄意造假。

另外，验明真假的最简单方法是比色法。这种方法分析的是某成分是否存在，而不是浓度多少。因此，假药如果包含一定数量的活性成分，被发现的可能性就更低。这对造假者而言是好消息，但对患者而言却是坏事，因为他们接受了亚治疗剂量，也就是有效剂量过低，无法治好他们的病，而从抗菌药耐药性的角度来说，危害就更大了。

“显然，亚治疗剂量会导致抗菌药耐药性。”流行病学家、伦敦国王学院政策研究所高级客座研究员伊丽莎白·皮萨尼（Elizabeth Pisani）说。

“病菌一直在变异。”她解释道。有的变异会略微增强病菌的耐药性，但突变体与非突变体相比常常处于劣势，因为它们需要更多的能量来繁殖。

我们的抗菌药对非突变的病菌最为有效，不过，全治疗剂量会进一步确保，略微具有耐药性的病菌也能被消灭。然而，如果只含有少量活性成分，那么敏感的病菌会先被杀死，但剩余的活性成分也许不足以杀死略微具有耐药性的病菌。“这为略微具有耐药性的病菌提供了繁殖的空间，因为竞争对手被消灭了。”皮萨尼说，“突变体就是这样成为优势菌株的。”

她接着表示，不含任何活性成分的假药也能导致耐药性。吃了这类假药的人，往往转而服用下一代抗菌药，以为他们原来吃的那种药没有效果。于是，病原体面对的是理想情况下只用于治疗罕见耐药性感染的药物。

在假冒伪劣药物检测中，活性成分的含量常常作为一个衡量指标。但即使含量正确，也不是所有的活性成分都可被人体吸收。皮萨尼说，在糟糕的药物配方中，有效剂量不足的药物比例也许会大大提高。

通盘考虑之下，皮萨尼认为，假冒伪劣药物是造成抗菌药耐药性的一个重要因素。尽管实验室研究、模型和常识全都指向假冒伪劣药物与耐药性之间的关联，但却很难直接在人类身上开展试验。正如皮萨尼所说，“大规模人体试验是我们常用的一种检测方法，但总不能给人吃假药吧？”

然而历史上，无意之中恰恰发生了这样的事。

上世纪50年代，泰国-柬埔寨边境曾爆发疟疾。后来，为了遏制病情蔓延，公共卫生部门会提前发放抗疟药氯喹。到1960年时，卫生部门已将氯喹掺入食用盐，希望通过这种方式，把抗疟药施放给更多民众。

但是，往盐里掺药并不是最好的入药之道。大批患者由于用药不足，重新感染上带有抗药性的寄生虫，疾病再次肆虐。不仅泰柬边境，其他大批量发放氯喹的国家和地区也出现了类似情况。到70年代，针对恶性疟原虫导致的疟疾，氯喹已经基本无效了。

很难把一切都归咎于用药不足。热带医学教授保罗·牛顿（Paul Newton）指出，药物依从性差、处方用药有误，或其他因素，都有可能造成氯喹失灵。

保罗指出，近年来，氯喹的药效似乎有所恢复。“有证据表明，在马拉维等国，对氯喹的抗药性正在减弱。我们或许能在将来结合其他药物，重新启用氯喹。”

然而，保罗的希望也许会落空——因为假药。他指出，亚非地区一些假抗疟药中含有不对症的活性成分，本来不该加氯喹的也加了。服用后，病体内的寄生虫暴露在错误的药物面前，抗药性就神不知鬼不觉地建立起来了。更有甚者，一些假抗疟药还添加了抗生素，导致其他致病细菌也产生了抗药性。

自上世纪40年代氯喹问世以来，五花八门的抗疟药随之诞生，而寄生虫也进化出了对应的抗药性。“眼下，西非、中非的青蒿素造假现象触目惊心。”保罗指出，“作为现代社会治疗恶性疟疾的标准方案、有效方案，青蒿素是不折不扣的救命药。所以，青蒿素造假引发了极大关注。”

2012年破获的一起药品走私案件，充分说明了伪青蒿素问题的严峻性。当年，安哥拉首都罗安达的海关人员在检查一批扩音器材时，不仅发现走私的色情光碟，还发现了成捆的假复方蒿甲醚片（复方蒿甲醚是瑞士诺华公司生产的一种青蒿素药片），据统计多达140万包。这些不含任何活性成分的假药，足以“治疗”安哥拉每年一半以上的疟疾患者。

全球性挑战

药品质量保障工作是一项全球性的挑战。小小一枚药片，原料可能来自多个国家，辗转于若干港口，装装卸卸再经过好几国，最后由跨国药企卖出去。一路下来，在某个环节掺入假冒伪劣产品简直是易如反掌。所以说，药品质量的保障需要各国通力合作才行。

世界卫生组织用数据库挽救巴拉圭儿童的事例，为我们开了一个好头。但是，关键还在于监管。只有监管，才能让各国更好担负起各自的职责。

“既有的药品质量保障方案，老是把责任扔给采用国的监管机构。”皮萨尼表示，“扯着嗓子嚷嚷一句‘你们不该让假药从印度工厂流出来’，这很容易。可现实情况是，我们已经选择了这样一种体系。”

“单是Ranbaxy这一家公司制造的药，就会销往83个国家，我们的任务是确保这83个国家的监管机构共同负起责来，而不是只对一家念紧箍咒。有些国家，偌大一个部门，只有2个人，却管着1900万人的药。简直是胡来。”

皮萨尼表示，把责任更多分摊到源头监管、从制造环节入手保障，这才是更为行之有效的办法，“眼下这个领域是空白，法律真空地带。”

此外，她还谈到，希望看到更多方面能共同履行可持续的责任制，就像欧盟对待航空业的做法。她举例说，由于担心某个国家的少数几家航空公司存在安全问题，欧盟直接“禁飞”了这个国家的所有航空公司。

这是一种激励措施，有利于推动整个行业和监管机构共同提升工作标准。“我们也能在药品行业想出类似的办法。”她建议，“但政治上显然不好办。眼下，我们要立足本土，监管一个全球化的产业。”

萨蒂对印度政府管控劣质药的做法持怀疑态度。2009年，印度卫生部长宣布，对于向监督机构提供药物质量问题线索的，将给予物质奖励。“到现在没有一个人站出来。”萨蒂说。他还认为，印度的法律以及执法力度都不严，造假者不必付出沉重代价。

“卖假药的利润比卖海洛因还要高。但卖海洛因，至少还知道躲着警察，在这里卖假药，见到警察也不怕。”正因如此，才会有人长期身处假药行业而免受重罚。甚至还有人放话说，如果萨蒂再继续查下去，会把他放在锅炉里煮烂。这话出自一个假药集团头目之口，可以说是十分可信了。

2010年，印度成为世界上抗生素人均使用量最高的国家。虽然法律明令禁止，但人们还是可以轻而易举地买到药品（包括抗菌药），而不需开具处方。2018年发布的一份报告称，如今，大量抗生素在没有印度政府或制造国许可的情况下，依然在市面上正常销售。

除了打击假冒伪劣药品，监管机构还要防止抗菌药物的过度使用和误用，这样才能保障药效。

萨蒂给我的Zifi 200假药，主要活性成分应该是头孢克肟。头孢克肟是第三代头孢菌素类抗生素，在世卫组织划分的抗菌药物类别中是极为重要的一类，属于“最高优先级”。印度也在2014年将头孢克肟划入药品管制门类“H1 目录”。

之所以如此，就是为了应对抗菌药失去效力，防止细菌抗药性增强。凡是划入“H1 目录”的药品，必须持有处方才能购买，药剂师还要保管好销售存根，记录诊疗医师的信息以及患者联系方式。

某些药品会采用短信验证的方式来防伪，Zifi 200便是如此。发送代码，很快就能收到验证短信，从而辨别手中的药品是真是假。

拿到萨蒂给我的药片后，我按照上面的号码发送了一条短信。不出意料，发送失败。稍后，我走进一家药房，想看看能否买到Zifi 200。药剂师满脸笑容地递来一板Zifi 200，没有问处方，也没有保留存根，实在令人沮丧。我再次发送验证短信，这回通过了。

就这样，我手中有了两份一模一样的药片——一份是假的，本不该生产；一份缺少处方，本不该卖给我。