1999年，杰克·吉伦哈尔出演了青春励志片《十月的天空》的男主，这是他首次在大型电影中演出，该片被评为是杰克的“突破之作”。

2001年，21岁的杰克·吉伦哈尔并没有继续接拍青少年类型的电影，他在《死亡幻觉》中扮演患有精神疾病的青少年东尼·达克。杰克也凭借此片获得第17届独立精神奖最佳男主角提名。

2004年，《后天》上映，杰克在片中出演了只身前往纽约营救女友的山姆。该片获得了第58届英国电影学院奖最佳特殊视觉效果奖和第14届MTV电影奖最佳动作场面奖。

2005 年，吉伦哈尔与希斯·莱杰、米歇尔·威廉姆斯、安妮·海瑟薇联袂主演李安执导的《断背山》，他凭借杰克·崔斯特一角获得第78届奥斯卡金像奖最佳男配角提名。《断背山》一片获得了第62届威尼斯电影节金狮奖与第78届奥斯卡金像奖最佳影片提名。入选同年威尼斯电影节金狮奖的还有杰克主演的另一部影片《证明我爱你》。

2010年，杰克·吉伦哈尔与安妮·海瑟薇在《爱情与灵药》中再度合作，杰克因片中表演获得了第68届金球奖电影类音乐/喜剧片最佳男主角的提名。

2011年，杰克出演《源代码》。“欢迎回来，柯尔特上尉”，杰克饰演的美国空军飞行员柯尔特被选中执行一项名为“源代码”的特殊任务，他不得不反复“穿越”回一起爆炸案的8分钟前，并在这8分钟内争分夺秒寻找爆炸案的元凶。

2014年，杰克主演了《夜行者》，这也是他首次担任制片。杰克凭借此片获得了第72届金球奖电影类剧情片最佳男主角提名与第21届美国演员工会奖电影类最佳男主角提名。同年，杰克还因在《宿敌》中的表演获得第34届加拿大吉尼奖最佳男主角提名。

2016年，《铁拳》在中国大陆上映。在片中杰克饰演了历经人生波折的拳击手比利·霍普，为演好此角色他增重了约6.8公斤。

2016年，杰克主演了《夜行动物》，该片根据1993年奥斯汀·怀特的小说《托尼与苏珊》改编，杰克凭借本片获得了第70届英国电影学院奖最佳男主角提名。

2018年5月，杰克商谈加盟《蜘蛛侠：英雄远征》。他将扮演大反派神秘客并与“荷兰弟”扮演的蜘蛛侠上演对手戏。该片将于2019年7月5日在北美上映，