2003年，石原里美参演的喜剧电影《我的祖父》上映，这部影片被认为是她真正意义上的出道作。石原里美在片中饰演五代家的独生女五代珠子，她凭借该片获得了第27届日本电影学院赏新人赏等7个电影奖项的最佳新人奖。

石原里美出演的晨间剧《开朗家族》也于2003年播出，她在剧中饰演活泼开朗又不失温柔的岩田冬子，与上野树里、锦户亮有着不少的对手戏。

2004年，石原里美出演电影《北之零年》，该片讲述了日本明治维新以后，一群年轻人为了开垦饥寒的北海道所作出的艰苦努力和不懈奋斗。她以片中牧场女儿多惠一角获得第29届日本电影学院赏最佳女配角的提名。

2005年，石原里美在大河剧《义经》中扮演了为爱坚守、矢志不渝的静御前，知名度进一步提升。

2009，石原里美与生田斗真等搭档出演青春励志剧《亡者之声》，她凭借该片获得当年日剧学院赏最佳女配角提名。但这一年对她来说并不好过，经纪人更换、工作被停、难以甩掉清纯甜美的标签，陷入事业低谷期的石原里美选择前往纽约休假。

旅行归来的石原里美在个人定位上发生了转变，她逐渐找到了自己的时尚风格。2012年，她与小栗旬合作了《富贵男与贫穷女》，并拿下第74届日剧学院赏最佳女配角赏。

2014年，在《失恋巧克力职人》中，石原里美尝试了与以往完全不同的角色，在剧中扮演了“恶魔”又性感的高桥沙绘子，获得了众多女性观众的支持。

2015年，石原里美与山下智久主演了《朝5晚9~帅气和尚爱上我~》，该剧讲述了一位英语老师樱庭润子与帅气僧侣星川高岭坠入爱河的喜剧故事。石原里美凭借该剧获得第19届日刊体育日剧大赏最佳女主角奖。

2016年，石原里美主演了《校阅女孩河野悦子》，在剧中展现了更丰富的时尚品味。该剧改编自宫木彩子的《校阅女孩》系列小说，讲述了时尚女孩河野悦子进入校阅部工作，给本质朴素的校对工作带来新气象的故事。

2018年 ，石原里美主演的悬疑剧《非自然死亡》播出，她剪掉了留了11年的长发，饰演了法医三澄美琴 。《非自然死亡》被视为石原里美的转型之作，她也凭借该剧获得日剧学院赏最佳女主角、东京电视剧大奖最佳女主角。