2003年，台湾同志文学中最具代表性的经典作品《孽子》的电视剧版播出，张孝全在剧中饰演敏感内敛的吴敏。该剧改编自白先勇的同名长篇小说，对于台湾底层青年在生活、欲望和社会偏见中挣扎求存的境况有着令人动容的描写。拍摄过程中，为了理解同志的生活，导演带张孝全和其他年龄较小的演员造访了台北许多知名的Gay Bar，还找来同志身份的表演老师和编剧和他们聊天。电视剧版《孽子》获得了2003年台湾电视金钟奖的6项大奖。其原声带《范宗沛与孽子》获得第十五届金曲奖流行音乐作品类“最佳流行音乐演奏专辑奖”。

2006年，在《盛夏光年》中张孝全再次出演了一位爱慕同性的男孩。《盛夏光年》由陈正道执导，张孝全饰演的余守恒依旧羞涩敏感、不善言辞。片中暧昧不清的结局也遗留了较大的争议。该片为张孝全赢得了第43届金马奖的最佳男配角提名。

2007年，张孝全搭档郭碧婷主演电影《沉睡的青春》，该片由《快把我哥带走》的导演郑芬芬执导。台南风物和青春气息交错于片中，张孝全依旧呈现出了他羞怯敏感的大男孩气息，在片中的青春迷思中成长。

《女朋友。男朋友》的故事发生在1985年的台湾高雄，玉兰花盛开的季节里、风起云涌的学潮中，张孝全饰演的陈忠良、桂纶镁饰演的林美宝和凤小岳饰演的王心仁三人野蛮生长、关系暧昧。该片为桂纶镁揽下第49届金马奖的最佳女主角，张孝全也收获了最佳男主角的提名。

2013年，张孝全主演了由黄真真执导的《被偷走的那五年》，片中张孝全搭档白百合和范玮琪，该片上映后口碑不佳，甚至有观众称该片是高仿劣质版《我脑海中的橡皮擦》和《Amour》。

2015年，张孝全主演了张艾嘉导演的爱情片《念念》，片中张孝全饰演一位梦想参与奥运会比赛但身患眼疾的拳击手，张孝全在片中搭档梁洛施、柯宇纶和李心洁等演员，几人在片中共同面对恐惧、揭开各自的回忆，也最终实现了与自我和世界的和解。

同于2015年上映的《恋爱中的城市》里，张孝全与杨幂、黄轩、江疏影、李梦、张榕容等人合作，影片在佛罗伦萨、布拉格、巴黎、上海、北海道小樽五座城市展开，张孝全饰演的阿全和江一燕饰演的小江在冰天雪地的北海道展开蜜月之旅，途中也意外不断。

2017年，张孝全与郑秀文合作出演了刘国楠执导的喜剧爱情片《合约男女》，片中对爱情绝望的CEO叶瑾（郑秀文饰）打算借精生子，张孝全饰演的快递员肖博意外成为最终人选。这是张孝全首次尝试喜剧片。

2018年，由张孝全、吴镇宇、余男等人主演的电视剧《东方华尔街》播出，该剧集讲述了一队隐世的金融雇佣兵，狙击政经界传奇人物，并搅动整个金融市场的复仇故事。张孝全在接受采访时说：“我过去有一大段时间都在拍关于青春或爱情题材的电影，这几年希望可以尝试不同的角色”。在片中，张孝全饰演金融奇才韦航，与吴镇宇饰演的张抱一有多场对手戏。

2018年12月25日，张孝全主演的Netflix首部华语自制原创剧集《罪梦者》杀青，该片由陈映蓉执导，张孝全搭档贾静雯、范晓萱、王柏杰等人，该剧讲述黑道成员阿全(张孝全饰)入狱后发生的一系列事情。预计2019年在Netflix上线。近年来，张孝全试图从爱情片和青春片中抽身，尝试了更多现实题材，如他所说“活在当下，不要活在幻想之中”。