1988年，在电影行业进修多年后，杜琪峰拍摄了《八星报喜》、《吉星拱照》等市民喜剧作品，这些喜剧一般围绕城市中产阶级谈婚论嫁之事，通过人物间的巧合误会等各种精心设计的桥段愉悦观众，都在香港取得了不错票房成绩。《八星报喜》由周润发、黄百鸣、钟楚红、张学友等人主演，该片也是1988年香港电影的票房冠军。

1989年，杜琪峰拍摄了大获好评的《阿郎的故事》，影片由周润发、张艾嘉、黄坤玄和吴孟达主演，周润发凭本片获当年香港电影金像奖最佳男主角。杜琪峰也凭借此片获得了第9届香港电影金像奖的最佳影片和最佳导演提名。该片还于1991年在日本上映，片尾曲《你的样子》也成为90年代的金曲之一。

1998年，杜琪峰执导《真心英雄》，影片以黑帮的悲情故事为题材，由黎明、刘青云、梁艺龄、蒙嘉慧等演出。这部影片是杜琪峰与韦家辉组建银河印像后推出的一系列影片中的一部，二人合作的其他作品还包括《暗花》、《非常突然》和《再见阿郎》等。

1999年上映的《枪花》亦是一部黑帮题材影片，该片由黄秋生、吴镇宇、吕颂贤、张耀扬、林雪和任达华主演。杜琪峰凭借此片获得了第19届香港电影金像奖最佳导演奖。

同年，杜琪峰与刘德华、刘青云合作影片《暗战》，刘德华在片中饰演罹患癌症只剩下四周生命的华，刘青云则饰演高级谈判专家何尚志，两人展开了一场72小时斗智斗胆的游戏。杜琪峰以其最擅长的警匪片手法执导。刘德华凭借这部电影拿下个人第一座香港电影金像奖最佳男主角奖。

2001年，杜琪峰与韦家辉共同执导影片《钟无艳》，在这部港式古装爱情喜剧中，杜琪峰请来自己钟爱的演员郑秀文饰演钟无艳一角，梅艳芳则反串饰演好色的齐宣王。

千禧年之后，面对日益萎缩的香港电影市场和蓬勃发展的内地电影市场，杜琪峰也做出了调整。2010年，他执导了首部面向内地的合拍片《单身男女》，以此爱情片来作为他进军内地的第一步。影片由古天乐、高圆圆和吴彦祖主演，是杜琪峰和韦家辉继2001年的《瘦身男女》后，相隔十年再度携手涉足爱情片。影片最终在内地收获了9500万的票房成绩，与当年《变形金刚3》超过10亿、《金陵十三釵》4.5亿的票房收入相距甚远。

2012年，杜琪峰执导其第一部内地公安警匪题材的缉毒影片《毒战》，影片由孙红雷、古天乐、黄奕、钟汉良等人主演。本片入围第七届罗马电影节和2013荷兰鹿特丹国际电影节竞赛单元，也是2013年大阪国际电影节的开幕电影。讽刺的是，2017年该片制片人之一的刘伟涉嫌吸毒被举报拘留，可谓是用实际行动“反毒”了。

2013年，杜琪峰与刘德华、郑秀文合作《盲探》，这是三人继《孤男寡女》、《瘦身男女》和《龙凤斗》后合作的第四部作品。影片讲述“盲探”庄士敦在帮助女警员何家彤寻找失踪10多年的学妹小敏的过程中，所呈现的集犯罪、喜剧、惊悚、爱情等多种元素于一体的悬疑故事。杜琪峰凭本片入围第66届戛纳电影节“午夜展映”单元，最终在内地市场收获了2.1亿的票房收入。

2016年，杜琪峰执导影片《三人行》，影片由赵薇、钟汉良、古天乐等人主演。杜琪峰凭借此片获得了当年香港金像奖和台湾金马奖的最佳导演提名，但最终没有斩获。影片延续了杜琪峰的风格，但尴尬的台词风格、刻板的人物设定也令影片褒贬参半。