佩内洛普在演员生涯中多次与西班牙导演佩德罗·阿莫多瓦合作，在这位以奇情著称的导演的导筒下，女性的美会以更为艳丽的方式呈现。1999年，佩内洛普主演阿莫多瓦的《关于我母亲的一切》，饰演身患爱滋病的罗莎修女，她传统保守，忍受着失女之痛并照顾着老年痴呆的伴侣。影片和阿莫多瓦的其他作品在主题上类似，即从爱与死亡的双重维度表现女性生活的复杂、精彩以及她们对于痛苦的坚韧承受力。这部影片获得了第72届奥斯卡的最佳外语片，也是佩内洛普的代表作。

2001年，佩内洛普与汤姆·克鲁斯、卡梅伦·迪亚兹合作影片《香草的天空》，片中汤姆·克鲁斯饰演一个为所欲为的风流少爷，而佩内洛普则是以一个美丽的“被看”的对象出现，克鲁斯饰演的大卫称她是“纽约城最后一个如此清纯的女孩”。影片将基础的爱情元素融入了科幻和超现实的色彩，也让影片呈现了一定的审视与批判色彩。

2004年， 约翰·杜根执导，佩内洛普和查理兹·塞隆主演的《巴黎烟云》上映，影片讲述在第二次世界大战期间，三个年轻人的放荡自由的生活。佩内洛普在片中以独具异域风情的形象出现，火热的红唇、性感的舞步、带有浓重口音的英语，充满了具有原始野性的西班牙风情。

2006年，继《活色生香》和《关于我母亲的一切》后，佩内洛普与阿莫多瓦合作影片《回归》，饰演遭到父亲性侵并生下女儿的女主角雷蒙黛，红色充斥着影片的画面，离奇的剧情、极端的角色为佩内洛普带来了极具拓展性的表演可能性，她凭此片获得了第79届奥斯卡的最佳女主角提名，成为西班牙第二位奥斯卡提名的女主角。

2008年，佩内洛普与美国导演伍迪·艾伦合作影片《午夜巴塞罗那》，在斯嘉丽·约翰逊、丽贝卡·豪尔和哈维尔·巴登一众高颜值演员中佩内洛普毫不逊色，以极具西班牙风情的形象出现，她饰演的玛莲娜热情浪漫、光焰万丈、闪耀着灼人的光芒。在2009年第81届奥斯卡上，佩内洛普·克鲁兹凭借此片获得最佳女配角奖。

2011年，佩内洛普出演《加勒比海盗4：惊涛怪浪》，饰演杰克船长的“老情人”安吉莉卡，影片上映后所获评价不尽如人意，影评人批评电影情节脱节，杂乱无章，缺乏新意和原创性。但对于演员表演和导演的技巧，大家还是给予了一定程度的肯定。

2012年，佩内洛普再次与伍迪·艾伦合作，主演影片《爱在罗马》，影片讲述了四个发生在罗马的单独故事。佩内洛普饰演一名妓女，片中的她依旧是性感的代名词。影片主演还包括艾伦·佩吉、杰西·艾森伯格、亚历克·鲍德温和意大利演员罗伯托·贝尼尼。

2017年，改编自英国推理小说作家阿加莎·克里斯蒂同名小说的影片《东方快车谋杀案》上映，佩内洛普饰演来自瑞典的传教士奥尔森太太，受害者黛西的家庭管家，她也是本宗谋杀案的嫌疑人之一。影片由肯尼思·布拉纳执导，他也在片中饰演大侦探波洛，在朱迪·丹奇、威廉·达福等一众实力派演员中，佩内洛普的表演毫不逊色，与她以往的“艳情女郎”类角色反差极大。

同年，佩内洛普与丈夫哈维尔·巴登合作影片《挚爱枭雄》，本片讲述了哥伦比亚大毒枭巴勃罗·埃斯科巴的传奇一生，“夫妻档”主演也凭借该片双双提名第32届西班牙戈雅奖的最佳男、女主角。

2018年7月，佩德罗·阿莫多瓦、安东尼奥·班德拉斯、佩内洛普·克鲁兹合作的新片《痛苦与荣耀》开拍，与阿莫多瓦以往影片不同，这部影片以两位男性为主角，佩内洛普饰演一名配角。影片讲述一个处于晚年的电影导演的生活故事，时间跨越60、80年代和现在。影片被认为是阿莫多瓦导演的自白，已获得第72届戛纳电影节金棕榈提名。