文 | 健一会投资

基因治疗为绝望的病人在传统的药物治疗之外又开辟了一条新路。但基因治疗受现阶段技术所囿，导致其产品价格高企，无法成为普惠大众的常规治疗手段。基因治疗药物研发需要大笔资金注入，资本助力不可或缺。下文从投资人视角介绍了基因治疗初创项目发展的若干核心指标。 以下是北极光投资副总裁宋高广自述。

基因治疗分为体内与体外两种，我今天讲的只涉及体内基因治疗。

体内基因治疗有两个特征。一个是应对基因缺失的情况，缺什么就补什么。目前大部分基因治疗都集中在这个领域。另一个是应对基因增加而引发疾病的情况，基因增加以后，将多余的部分剪接去除就可以了，近两年比较热门的处理方案是基因编辑，使基因回归正常。基因编辑目前还处于起步阶段，目前国外布局的比较多，比较有代表性的是张锋的Editas Medicine和Jennifer Doudna创办的Caribou Biosciences公司。

两个痛点

基因治疗药物的第一个痛点是研发和生产。为什么现在中国做基因治疗的公司寥寥无几？因为基因治疗药物的前期研发有很高门槛，治疗基因的设计、优化乃至载体选择看似简单和可量化，但仅是病毒载体的选择就不是一件容易的事，病毒载体有多种特征，不是说随便拿来一个载体就能用，还需要进行很多改造和优化。

基因治疗药物和普通药物相比，有相似地方，也有不一样的地方。很多人接受基因治疗，都希望打一针后再也不需要用药，这有点像打疫苗。但打一针后其所表达的效力究竟能在体内持续多长时间，对基因治疗有至关重要的影响。现在很多载体就是因为表达时间太短，一个星期或一个月之后就被体内代谢掉，或表达效果降低，从而达不到持续治疗的效果。另外一个问题就是病毒本身带来的免疫原性的问题，最终影响基因治疗的实际应用。

基因治疗药物的第二个痛点是安全性，尤其是生殖和遗传毒性。基因治疗是在遗传物质上做文章，我曾看过一个做RNA干扰的案例，RNA干扰由21个甚至更长核苷酸序列组成，这个片段在设计阶段很完全，没有毒性，但之后便被代谢成一些小片段，这些小片段的RNA嵌入人体基因组中，结果就引发较大副作用。这就是基因药物和生物化药不一样之处，其代谢和安全评价体也在不断摸索，不断完善，这往往常常需要较长的时间。

FDA对于基因治疗在临床上的要求非常严格，监管核心是看产品本身的安全性，其中脱靶效应，就是监管中的重点。

投资维度

生物科技领域每年都会发生很多新变化，风险很大，机会也很大。北极光创投在基因治疗领域的布局还是比较早的，我们目前已经布局了3家基因治疗的相关企业。评价一个基因治疗初创项目，除了新兴技术本身的一些特点之外，商业、市场与政策等因素都在我们的综合考量范围之内。

选择何种载体、何种片段的治疗基因、基因治疗过程中采用何种技术环节，都是评价一个基因治疗项目的关键核心点。

治疗全身性疾病时要求病毒的滴度较高，但目前国内大部分企业做不到这一点，这也是中国基因治疗与美国的差距所在。基因治疗公司并不是砸钱就能做出来，评判这类投资标的，通常有以下几个主要指标。

一是载体选择。基因治疗的机理比较简单。一辆卡车的装载量和高铁的装载量是有差别的，如果让卡车按照高铁的装载量运货，一定会把卡车压扁；同样，自行车的装载量与卡车也不一样，如果卡车按照自行车的装载量来运货，对卡车运力来说是一种浪费。为了确保基因治疗公司的经济效益，选择合适的载体与合适的基因片段非常重要。

AAV（腺相关病毒，健一君注）载体是目前最常用的载体，很多公司在临床上都在用，它当年出现的时候，就被誉为“上帝的礼物”，因为它适用于不同领域的疾病治疗，尤其是全身性疾病治疗，基因表达的量都正好合适。而且其安全性相对较好。当然，目前仍然有其他不同的载体在积极的尝试，也包括一些非病毒载体，但其基本评价体系一样，尤其是一些技术环节和质量监控中的评价指标和评价体系，都是一个载体能否工业化的重要评判标准。

二是适应症选择。适应症和载体一定是一一对应的，而且它还涉及到监管工具和市场风险。国内很多基因治疗创新企业在基因治疗的CDE（药品审评，健一君注）环节做得很一般，它们选择的适应症方向特别大，很难通过审批。

适应症并不是越大越好，新兴技术在严重影响人的生活质量或是生命的疾病领域往往更容易突破，目前80%的基因治疗公司都会选择罕见病做实验，大部分罕见病来自青少年疾病或婴幼儿疾病，老年人出现罕见病或无药可医的疾病时，其治疗需求并不是太高。8000多种罕见病里，近一半以上种属于单基因遗传，而单精遗传里适合用基因治疗的有近2000种，基因治疗公司不可能将所有适应症都进行开发， 这就决定了基因治疗领域大公司很难形成垄断的局面。

眼科是一个很适合初创公司重点突破的适应症领域。眼科系统比较封闭，产生自身免疫及其他副作用的可能性小。生产量需要得少，实验室级别就可以做眼科治疗。眼科疾病非常特殊，其发病周期较长，通常在10岁左右开始病发，10岁至30岁是高发期，大部分是青少年，所以他们的治疗需求非常强烈。眼科治疗效果也比较容易预测，评价标准主要是“看得见”与“看不见”两类标准，通过视力表里的光感检测即可判断病人的恢复情况，当然，其他的眼科评判标准也相对容易确立。

三是要衡量支付体系和技术平台的延伸性。由于基因治疗往往是一个基因片段只能针对一种适应症，无法做到多适应，这个时候就只能走高价的策略。没有高价，企业很难往前发展，无论在国外还是国内都是如此。另外，就要考虑整个技术平台的延伸的特点，可以同时治疗同一属性的疾病。

四是政策。现在基因治疗领域很多投资人都是专业背景出身，但在该领域考察项目，不仅要考量专业背景，还需要通过市场和政府监管角度进行判断。

政策时常会出现阶段性波动——尤其是在出现遗传性毒性的时候，且各国政策包容度不一。国内监管机构近些年来也在慢慢成熟，与5年前、10年前相比进步很大，对于部分出现的现实情况，比如去年基因编辑胚胎事件，监管机构并没有一棒子对技术本身一棒子打死，反而是学术机构和商业机构更活跃。当然，与欧美相比，我们的监管机制还是比较保守，中国做基因治疗一定要有开放机制。

五是生产。药物生产体系常常强调质量第一，而在基因治疗领域，需要把产量作为重点考虑的因素，也是目前基因治疗的限速环节，因此产量提高依然是难点，工艺放大并不是传说中的那么简单，后期产量上不去会带来很大问题。

宋高广，协和医科大学&清华大学医学院基础医学博士，北极光投资副总裁。主要负责北极光医药，生物科技以及医疗服务等方向的投资。曾先后在舒泰神（北京）生物制药股份有限公司药理部和战略研究部工作，对于中国的医药行业有着深刻理解，拥有丰富的企业战略规划和执行发展的经验，同时具有丰富的药物临床申报经验。主导投资代表案例为：康乃德医药、泽璟制药、信念生物、兰晟制药、怡道生物、康朴医药、鑫康合生物医药、Teon Therapeutics等。