1990年，约翰尼·德普在蒂姆·波顿执导的《剪刀手爱德华》中扮演男主角，对于爱德华这一形象的细腻刻画也使他获得了第48届美国金球奖音乐喜剧类最佳男主角的提名。

《不一样的天空》于1993年上映，本片由德普和莱昂纳多·迪卡普里奥共同主演，讲述了德普饰演的吉伯特为不幸的家庭所困，却希望争取爱情的故事。

1997年，德普自编自导自演了《英雄少年历险记》，本片获得了第50届戛纳电影节金棕榈奖的提名。

2003年，《加勒比海盗：黑珍珠号的诅咒》上映，德普在本片中塑造了最为观众所熟知的银幕形象之一——杰克船长，他凭借本片获得了第76届奥斯卡金像奖最佳男主角的提名。

2004年，约翰尼·德普与凯特·温斯莱特、朱莉·克里斯蒂等人联袂主演了《寻找梦幻岛》，片中他饰演的作家詹姆士巴里结识了4个没有父亲的孩子，在和他们相处的过程中得到了灵感，并塑造出童话人物“小飞侠”彼德·潘。德普也凭借本片再次在第77届奥斯卡上提名了最佳男主角。

2005年，德普再次与蒂姆·波顿合作，在《查理和巧克力工厂》中饰演巧克力厂主人威利·旺卡。本片改编自1964年罗尔德·达尔的同名小说，讲述了几个孩子前往神秘的巧克力工厂进行参观的故事。

2007年，《理发师陶德》上映。德普再次在老朋友蒂姆·波顿的影片中主演，再多次获得提名后，德普本次终于赢得了第65届金球奖音乐喜剧类的最佳男主角。

2010年，德普主演3D真人动画《爱丽丝梦游仙境》，片中德普与米娅·华希科沃斯卡、海伦娜·邦汉·卡特、安妮·海瑟薇等人联袂主演。

2017年，德普与哈维尔·巴登、杰弗里·拉什主演的《加勒比海盗5：死无对证》上映，这已是德普第5次在片中饰演杰克船长。

2018年上映的《神奇动物：格林德沃之罪》是该系列的第二部作品，德普在该系列中饰演黑巫师格林沃德，本片讲述了纽特和邓布利多联手阻止格林德沃造成魔法界混乱的故事。德普也已确认了他将出演《神奇动物3》的消息。

约翰尼·德普还将在《水俣病》中饰演史上最著名的摄影记者之一尤金·史密斯。本片预计于2020年在美国上映。