记者 | 林子人

2019年诺贝尔生理学或医学奖由美国哈佛医学院教授威廉·凯林（William G. Kaelin Jr.）、英国牛津大学教授彼得·拉特克利夫（Peter J. Ratcliffe）和美国约翰·霍普金斯大学医学院教授格雷戈·塞门萨（Gregg L. Semenza）共同获得。10月29日，凯林与塞门萨在上海临港出席第二届顶尖科学家论坛，在论坛开幕上午发表主旨演讲，与参会者分享他们的最新发现。

占地球空气21%的氧气对动物的生命维持至关重要，为了将食物转化为有用的能量，几乎所有动物细胞中的线粒体都会利用氧气，通过循环系统和呼吸系统不断发挥作用。在过去30年的时间里，科学家们一直致力于理解人体内氧气的供给平衡是如何实现的，血细胞中的红细胞如何将氧气输送到人体各个部分很快被发现。缺氧的关键生理反应是促红细胞生成素（EPO）在肾脏中的生成提升，这会促进红细胞的生成。然而这一过程是如何发生的呢？

塞门萨和他的团队发现低氧诱导因子-1（HIF-1）所调控的基因能够作用于线粒体呼吸，它能够指导细胞对缺氧状况的特殊反应和心血管系统的变化，“随着体内氧含量降低到6%，低氧诱导因子-1就会大量生成。在含氧量为3-6%的时候，氧含量的降低可以促成低氧诱导因子-1大量生成。所以缺氧越严重，低氧诱导因子-1就生成得越多。”塞门扎指出，低氧诱导因子-1有大量靶向细胞生成，大约有4000多个靶向基因受它调节，其中一些基因可以增加氧气传输，降低红细胞的生成，或实现血管生成和红细胞生成。

血管的生成对人体来说非常关键。比如说肿瘤的生长就需要生成大量的血管以供应营养——肿瘤快速生长，肿瘤内部缺氧环境将诱导低氧诱导因子表达，从而促进血管生成，促进肿瘤长大。也就是说，调控低氧诱导因子是肿瘤治疗的重要突破口。

凯林长期研究一种遗传综合征冯·希佩尔·林道氏病（VHL）。这种遗传病的发病率为1/35000，由染色体3p25VHL抑癌基因突变失去应有的抑癌功能造成。它会造成中枢神经系统疾病、视网膜疾病、嗜络细胞瘤及肾病，肾病目前在发达国家是一个重要死因。

VHL基因编码蛋白的结合高度依赖氧气，通过这一线索，凯林和他的团队发现氧气感应机制及其工作原理，进一步发现低氧诱导因子-2α的抑制是抑制肾脏肿瘤的必须充分条件。

2018年12月，全球首个利用低氧诱导因子原理开发的肾性贫血治疗创新药罗沙司他胶囊在北京上市。今年9月，利用“诺奖”发明机制而研制的药物“罗沙司他”已在日本获批上市，在美国和欧洲等国家完成临床试验，即将向药监部门提交上市申请。凯林表示，最新临床试验表明，低氧诱导因子-2α抑制剂对癌症治疗有良好效果。

创新药罗沙司他的成功面世再次体现了科学领域国际交流合作的重要性。主旨演讲主持人、1997年诺贝尔物理学奖获得者朱棣文评论认为，没有一个国家能够垄断基础科学，他鼓励年轻科学家多多参与交流合作，推进科学真理的发现，实现共赢：“有一些国家可能有一些担忧，想要闭门造车，建立围墙。我认为这种态度是完全错误的。科学是国际属性的，科学家需要分享手头的科研成果。”