1976年，马丁·斯科塞斯首次和罗伯特·德尼罗合作，影片便是大名鼎鼎的《出租车司机》，年轻的德尼罗在片中饰演从越战中退伍归国，愤世嫉俗、痛恨社会的出租车司机特拉维斯，他的一句台词“在跟我说话吗？你在跟我说话吗？你真的在跟我说话吗？”（You talkin' to me? You talkin' to me? You talkin' to me ?）也成为知名经典台词。《出租车司机》获得了第29届戛纳电影节的金棕榈奖。

1980年，斯科塞斯再次与罗伯特·德尼罗合作影片《愤怒的公牛》，德尼罗饰演拳击名将杰克·拉莫塔，杰克因在比赛中出拳迅猛，打击对手毫不留情，表现得就像一头公牛，被称为“愤怒的公牛”。 该片为德尼罗赢得了第53届奥斯卡的最佳男主角。

1990年，斯科塞斯执导，德尼罗、雷·利奥塔和乔·佩西等人主演的《好家伙》上映，影片根据真实故事改编，讲述了纽约黑手党血腥的江湖恩怨，把所谓的“江湖道义”还原为人性的丑陋与贪婪。 影片获得当年奥斯卡的最佳影片提名，乔·佩西也凭此片获得最佳男配角.

1993年，斯科塞斯执导，丹尼尔·戴·刘易斯、米歇尔·菲佛和薇诺娜·瑞德主演的《纯真年代》上映，与以往的黑帮题材不同，《纯真年代》是斯科塞斯少有的古典风格的爱情片，获得了第66届奥斯卡包括最佳女配角等在内的6项提名，初上映时，影评人们认为这是马丁最烂的一部影片，但重温之后，影片舒缓、优雅、高贵的风格逐渐沁入人心，片中的感情戏也引人思考。

1995年，由德尼罗、莎朗·斯通、乔·佩西等人主演的《赌城风云》上映，该片是斯科塞斯和德尼罗的第八次合作，德尼罗饰演一个抱着“赌博是一桩需要认真对待的事业”信念的赌场老板，影片时长3个小时，但高潮迭起、冲突不断，斯科塞斯对黑帮的理解十分老道，以致于有观众怀疑他曾是“黑道中人”，但影片当年似乎并不受学院青睐，仅有莎朗·斯通一人获得了最佳女主角的提名。

2004年，莱昂纳多·迪卡普里奥首度合作马丁·斯科塞斯主演《飞行家》，“小李子”片中搭档“大魔王”凯特·布兰切特，分别饰演美国企业家、飞行员霍华德·休斯和演员凯瑟琳·赫本。影片选取霍华德·休斯人生中的重要事件，再现了他在事业上取得巨大成功的同时，也饱受了忧郁症和精神官能强迫症的折磨，加之感情生活波折重重，所爱之人先后离开，让他备受打击的故事。影片获得了当年奥斯卡12项提名，凯特凭此片获得最佳女配角。

2006年，莱昂纳多·迪卡普里奥和马特·达蒙主演的《无间道风云》上映，该片改编自中国香港电影《无间道》，背景腾挪至美国波士顿南部的马萨诸塞州，“小李子”和“呆萌”分别饰演警方卧底和黑帮卧底。本片获得第79届奥斯卡金像奖最佳影片、马丁·斯科塞斯摘得最佳导演奖。

马丁·斯科塞斯可以说是一个对演员非常有自己偏好的人，在两度与“小李子”合作后，2010年的心理惊悚片《禁闭岛》依旧找来他主演，钟爱黑帮题材的斯科塞斯这次执导了一部心理分析的影片，手法扎实、悬疑铺垫充分，一切在意料之中，结局却在意料之外，“小李子”的表演也可圈可点。

2011年，斯科塞斯的首部3D影片《雨果》上映，将新技术运用至影片的马丁在这部影片中展现了突出的视觉效果体验，影片由阿沙·巴特菲尔德和科洛·莫瑞兹主演，虽然影片看似一部奇幻冒险的儿童片，斯科塞斯在里面倾注了自己对电影行业的热爱，影片获得了当年奥斯卡的11项提名。

2013年，“小李子”主演的《华尔街之狼》上映，危机四伏的黑帮社会变成了现代化的金融战场，莱昂纳多在片中气焰嚣张、一掷千金、生活奢靡，他白手起家赚得盆满钵满，而后耽于声色、迷失自我不断犯错，最终结局落魄。影片剪辑凌厉呈现了犯罪的最初的萌芽和狂欢靡乱生活的细节，没有道德评价与批判意味，却令人警醒。该片也曾是“小李子”冲奥的力作之一，可惜这个个性张扬的角色并不遭学院喜爱，观众也觉得他的表演用力过度，马丁虽然收获了最佳影片和导演的提名，却并无任何斩获。

2019年，老搭档回归，德尼罗主演斯科塞斯新片《爱尔兰人》，阿尔·帕西诺和乔·佩西二位也堪称重磅。影片通过德尼罗饰演的二战老兵弗兰克·希兰的视角，讲述了战后美国有组织犯罪的故事。该电影记录了美国历史上最大的悬案之一，即传奇工会领袖吉米·霍法失踪案，以宏大的故事之旅，展现犯罪组织内部运作、仇敌以及与主流政治的瓜葛。影片以双重倒叙叙事，并采用在两段过去与现在之间进行插叙叙事的手法。影片将于11月27日在Netflix上线，这也被视为斯科塞斯拥抱流媒体电影的举动。

最近一个月，国内外电影界都在讨论马丁·斯科塞斯关于“漫威电影不算电影”的言论，他直言：“漫威电影更像是主题公园的产物。我曾试着去看漫威电影，但是看不下去，我觉得那不是电影。虽然漫威电影制作精良，演员很用心，但还是很像在主题公园看的影像。电影应该是演员努力去传达内心真情实感的作品。”而后面对争议，他又为钟爱的电影事业回应道：“我希望电影院继续支持叙事电影，但是现在，电影院看起来主要是在支持主题公园、游乐场、漫画电影，它们占领了电影院。我想电影院是可以有这些电影（film）的，只是这不该成为我们的年轻人所认为的电影（cinema）的定义，不应该这样。”作为一名“老电影人”和曾经的“电影小子”，马丁还无法认同漫威电影的艺术性，他始终认为“电影是关于真相的——美学、情感和精神上的真相。它是关于人的——人的复杂性和他们的矛盾。”