2002年上映的《蓝色大门》里，桂纶镁饰演高中生孟克柔。本身就是高中生的桂纶镁，将青春的纯净、真实和青涩演绎得恰到好处，而她对于青春的困惑、执着和隐忍，也引起了许多观众的共鸣。台词中那句“我们要成为什么样的大人”时至今日仍经常被引用。

拍完《蓝色大门》后，桂纶镁放下演艺事业出国留学，并且选择了与演戏并无关系的法语专业。毕业后，她受邀主演著名的《不能说的秘密》。周杰伦曾表示，创作剧本时就是以桂纶镁为原型塑造了清新神秘的“路小雨”。而这部影片也为桂纶镁进一步奠定了美好“初恋”的形象。

2007年，桂纶镁作为主演之一出演电影《最遥远的距离》，在影片中饰演上班族小云。小云搬家后接二连三收到寄给上一任租客的录音带，陷入三角恋情中的她，被录音带中的声音吸引，仿佛可以带她逃离复杂的感情纠葛。小云戴着耳机听歌的画面，也成为桂纶镁的经典剧照之一。

拍完《不能说的秘密》后，桂纶镁遇到了徐克导演，在2008年上映的影片《女人不坏》中尝试挑战截然不同的形象——另类摇滚少女铁菱。爱好打拳击，副业写网络小说，从小迷恋天皇巨星X，甚至产生对方与她形影不离的痴情幻想。然而在朋克的造型下，铁菱仍有一颗单纯软弱的心。对桂纶镁来说，这不是一次轻松的转型尝试。

紧接着，她又投入到徐克的另一部影片《龙门飞甲》中，饰演充满野性的番邦公主布噜嘟（常小文）。戏中，桂纶镁饰演的角色皮肤黝黑，额头有刺青，衣着大胆，会举杯豪饮、放声大笑，看到中意的人，又直接去勾引，浑身上下都是“野”的味道。这个兼具妖娆、野蛮和搞笑的角色，无疑是桂纶镁转型之路上的一次更大的迈步，也为她带来了2012年亚洲电影大奖、香港电影金像奖和大众电影百花奖等奖项的最佳女配角提名。

许是转型尝试并不十分顺利，市场的态度表明大众更买“清纯初恋”形象的账。2012年，桂纶镁回归爱情片，主演《女朋友，男朋友》，再次带来“夏天爱情故事”。桂纶镁在影片中饰演带有男孩子气、直来直去的女生林美宝，与温顺的阿良和理想主义者阿文两人之间发生了诸多有关青春、时代、友情与爱情的复杂纠葛。虽然仍是女学生形象，美宝之于桂纶镁，显然与之前的角色大不相同，更加沉重，也更复杂。大概就像她自己所说的那样，女学生也有一千种，“学生角色”并不是真正的限制。凭借这部影片，桂纶镁夺得2012年金马奖最佳女主角和亚太影展最佳女主角，并提名亚洲电影大奖最佳女主角。

在2013年上映的悬疑犯罪影片《圣诞玫瑰》中，桂纶镁再次尝试新的角色，饰演下肢残疾的钢琴女老师李静。李静因年幼时被猥亵的不幸经历而积郁在心，迁怒于母亲、孤儿院护工以及求而不得的周医生。她以莫须有的性侵罪名将周医生告上法庭，作为看上去的弱势方博得众人同情，作为受害者的同时又成为了施害者，善恶的边界被模糊。结尾李静声嘶力竭的独白，让观众能够直接感受到桂纶镁的全情投入。凭借《圣诞玫瑰》，桂纶镁提名当年金马奖最佳女主角。

2014年，桂纶镁主演悬疑犯罪影片《白日焰火》，凭借吴志贞这一角色提名金马奖。桂纶镁很喜欢吴志贞这一角色，生长于南方的她，在这个“神经质”的东北女人身上，感受到了陌生但强大的人性魅力。在她看来，“神经质其实很真实，大部分人都有神经质，只不过是压抑下来了”。《白日焰火》也为桂纶镁带来了第51届金马奖最佳女主角的提名。

2017年，桂纶镁主演电影《美好的意外》，在片中饰演欧阳娜娜所饰角色的母亲李雨燃。独居律师李雨燃因意外穿越到了另一场命运之中，成为一名全职家庭主妇。在这部影片中，三十六岁的桂纶镁尝试出演中年妇女角色，留起中长卷发，戴上围裙，一举一动都围绕着家庭。从理性、自我的精英律师，到忙于柴米油盐家庭主妇，李雨燃的二次成长，也是桂纶镁的成长。虽然影片口碑不佳，但作为演员，桂纶镁确实在不断尝试和努力中。

在2019年上映的电影《南方车站的聚会》中，桂纶镁再度挑战自我，变成徘徊在社会底层的陪泳女刘爱爱。打扮土气、皮肤黝黑、面带雀斑，开口是流利的武汉话，人们熟悉的那个清新脱俗的她，这次走进了阴暗肮脏的现实中。