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睡眠与免疫,互相纠缠背后的健康动因

睡眠对人体的重要性众所周知,而最常被提及的免疫就是众多影响之一。睡眠如何调节免疫?免疫又如何调控睡眠?

文|陈根

睡眠对人体的重要性众所周知,其中,最常被提及也是最重要的一点就是睡眠对免疫力的影响。一般来说,一个好的睡眠状态会增强免疫力,可以抵御各种疾病和病原体的侵袭。而长期失眠则会造成免疫力下降,人体就容易受到病毒、细菌的侵袭,继而产生各种各样的疾病。

事实上,睡眠是一个相当复杂的生理和心理变化过程。与觉醒相比,睡眠时许多生理功能都发生了变化,包括免疫。这种周而复始的变化,才使得睡眠和免疫长期地相互影响,决定着机体的日常工作。

睡眠并不简单

人的一生中有一大部分时间都在睡眠中度过,睡眠是大脑和身体唤醒的自然循环状态。其特征在于:改变意识,降低对刺激的响应度和对自愿运动的抑制。单一检测无法检测睡眠,一般由多个生理行为表征来衡量,包括脑电图(EEG)的客观改变,肌电图变化(EMG)或呼吸速率。

睡眠分为眼球快速运动(REM)睡眠(也叫做快速眼动睡眠或快动眼睡眠,具体表现为眼球快速运动并且发生梦境)以及与眼球快速运动睡眠恰好相反并且持续较长时间的非眼球快速运动(NREM)睡眠。研究表明,眼球快速运动睡眠对大脑起着某种修复功能,包括存在于大脑内的一系列免疫相关组织细胞。

此外,非眼球快速运动睡眠包含了深度睡眠(SWS),也称慢波睡眠。其特征在于同步脑电图与慢波的存在,有时也会有增量波活动。深度睡眠经常被视为休息的时间,深度睡眠时人们多数不会做梦。

失眠则表现为难以开始或维持睡眠,早醒、中断或非恢复性睡眠以及相关的白天功能障碍。必须存在至少每周3个晚上,并持续3个月或更长时间的症状才被称为失眠。公开资料显示,国人平均睡眠时常约为6.92小时,拥有深睡眠的比例不足1/3。失眠群体比例高达36.1%,高于全球数据27%。

夕法尼亚大学的研究人员就曾通过两种果蝇实验方法有力地证明了睡眠与免疫系统有着密切的关系。一是用黏质沙雷氏菌和铜绿假单胞菌对果蝇进行感染,确认实验组成功被感染后,对实验组进行睡眠剥夺。结果显示,实验组与未被睡眠剥夺的对照组均出现不同程度的急性睡眠反应。因睡眠剥夺组在感染后睡眠时间较长,较对照组存活率反而更高。

二是利用基因手段来操控睡眠。研究人员使用药物RU486对离子通道表达进行诱导,改变果蝇大脑蘑菇体神经元的活动,从而调节睡眠模式。结果显示,因诱导而导致睡眠时间延长的果蝇存活率更高。睡眠多的果蝇身体可以更快、更有效地清除细菌。这也证明了增加睡眠能够提高果蝇的免疫能力、抗感染力,同时提高了感染后的恢复率和生存率。

睡眠如何调节免疫?

早在50年前,研究人员就开始认为睡眠与免疫系统有着直接的相关性,但在当时没有有效的手段来证明。而现代医学的发展,让睡眠与免疫系统的密切关系得以明晰。

首先,是对自然杀伤细胞(NK细胞)的影响。自然杀伤细胞(natural killer cell,NK)是机体重要的免疫细胞,不仅与抗肿瘤、 抗病毒感染和免疫调节有关,而且在某些情况下参与超敏反应和自身免疫性疾病的发生,能够识别靶细胞、杀伤介质。

大量研究证明,睡眠剥夺使白细胞的吞噬能力和NK细胞的杀伤力降低,而且这种降低与睡眠剥夺时间成正比,恢复睡眠后可以逐渐恢复。有研究人员通过对人体睡眠剥夺,发现长时间失眠致使NK细胞活性降低。这就有力地证明睡眠剥夺与NK细胞的活性存在着一定的相关性。

同时在临床试验中,也发现健康男性青年被睡眠剥夺24h、48h后,NK细胞较原来分别降低31%和37%,恢复正常睡眠后回到原活性水平。由此可见,NK细胞活性的变化与睡眠剥夺时间呈正相关,恢复睡眠后可逐渐回到正常,这种变化提示着免疫系统与睡眠是相关的。

其次,关于睡眠对淋巴细胞的影响研究表明,睡眠剥夺对T淋巴细胞亚群数量无显著影响,但使淋巴细胞亚群的功能降低。这种降低与睡眠剥夺时间成正比,恢复睡眠后它们的功能可以逐渐恢复,说明这种免疫变化与睡眠有关。

通过对人体睡眠剥夺,研究者发现外周血淋巴细胞对有丝分裂原刺激的增殖反应降低,多行核粒细胞的吞噬功能降低,即机体的细胞免疫功能降低。睡眠剥夺可抑制刀豆蛋白(ConA)、脂多糖(LPS)诱导的脾细胞增殖反应。ConA诱导的脾细胞增殖反应反映T细胞功能,LPS诱导的脾细胞增殖反映B细胞的功能。这也意味着,睡眠剥夺还能够导致T细胞和B细胞功能降低,细胞免疫和体液免疫功能下降。

其三,睡眠对细胞因子有重要影响。睡眠剥夺作用于人脑功能,造成神经功能障碍。这种改变造成肌体的应激反应,将会激活丘脑-垂体-肾上腺轴,会使糖皮质类固醇激素分泌增加。这种激素对人体免疫功能产生强烈的抑制作用,使人体免疫功能下降,而且此激素会导致下丘脑释放促肾上腺皮质释放因子,活化NK细胞,增强IL-1、IL-2和IL-6等细胞因子的产生。IL-6、TNF-α是系统炎症的标志,会导致糖尿病、心血管疾病等。

研究表明,13个健康的青年男子连续5天每晚只睡4小时,这使淋巴细胞活化,也增加了促炎性细胞因子IL-1β、IL-6和IL-17。这些促炎性细胞因子在2天的恢复睡眠期仍然兴奋,并伴有心率加快和血清C反应蛋白(CRP)增加;CRP在肝脏中合成,受控于促炎性细胞因子IL-6、干扰素-α(INF-α)和IL-1。因此,长期的睡眠剥夺不仅增加IL-17和CRP产物,而且会伴随心率加快症状的出现,这些都是导致心血管疾病的危险因素。

最后,是睡眠对免疫球蛋白及补体的影响。研究表明,睡眠剥夺48h后免疫球蛋白IgG、IgM升高,而IgA下降。睡眠剥夺56h后血清免疫球蛋白IgA、IgM均无变化,而IgG和补体C3下降,血清补体CH50也明显下降,GH缺乏可导致胸腺脾脏萎缩,淋巴细胞数目减少。

免疫如何调控睡眠?

除了睡眠对免疫的影响,免疫也在调控着睡眠,正是睡眠和免疫长期的互相作用,才能维持机体的正常运行。免疫通过在外周产生的促炎信号与中枢神经系统(CNS)的相互作用,来改变中枢神经系统活动及调节睡眠的过程。

首先,是细胞因子对睡眠的调控。如IL-1和病原体相关分子模式(PAMPs),如脂多糖,作用于迷走神经,迷走神经投射到多个参与睡眠调节的大脑区域,包括孤束核、延髓腹外侧核、下丘脑室旁核和视上核以及杏仁核。据报道,迷走神经切断术可以阻断全身细胞因子对睡眠的诱导作用,也可以阻断系统细胞因子诱导的脑内细胞因子mRNAs的表达。

其次,中枢神经系统很多部位有表达Toll样受体(Tol-like Receptor,TLRs)的巨噬细胞。当这些巨噬细胞被PAMPs激活时,会产生诸如IL-1之类的炎性细胞因子,这种细胞因子可以扩散进入大脑。此外,内皮细胞表达IL-1受体,这种受体由循环的IL-1激活,导致局部前列腺素e2的产生,触发脑内的免疫激活。

其三,血脑屏障(BBB)在中枢神经系统中主动传递多种免疫调节分子,这一过程是由中枢神经系统主动协调的,与无管制渗漏的血脑屏障被动扩散或功能障碍不同。睡眠和昼夜过程调节血脑屏障的主动转运机制。此外,由于感染和年龄的增长,BBB的功能也发生了改变。这可能有助于IL-1、IL-6和TNF的主动转运。在这些情况下,睡眠模式的改变进一步增加了炎症介质在血脑屏障的运输。

最后,当免疫细胞(通常为单核细胞)活化时,它们可以与大脑的脉管系统及其他脉管系统相连。外周炎症信号刺激小胶质细胞产生CCL2(MCP1),进一步吸引单核细胞到大脑。由细胞因子刺激的星形胶质细胞也可以产生CCL2以吸引免疫细胞到大脑。

睡眠对人体的重要性已被科学证实。睡眠不仅对人体的神经系统、内分泌系统、代谢系统有影响,也对人体的免疫系统产生重要的影响。

睡眠剥夺会在各方面削弱人体的免疫能力,长期的缺乏睡眠甚至会导致人体免疫力永久性的降低。白细胞吞噬能力和NK细胞活性的降低,同时也会降低淋巴细胞的活性而致使人体对外界抵抗力下降。但如果能够重视睡眠对人体的保护作用,就有可能很好地利用睡眠来促进疾病的康复和保持身体的健康。

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