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是什么脑细胞杀死了老年痴呆?

长期以来,对抗阿尔茨海默症都是学界努力的方向。小胶质细胞在对抗阿尔茨海默症中显得尤为重要,这或将给阿尔茨海默症的研究提供了新的转机。

文|陈根

随着老龄化进程的加快,罹患阿尔茨海默症的人数也在逐年增长。2019年,国际阿尔茨海默病协会估计全球有超过5000万人患有阿尔茨海默症。到2050年,这一数字将飙升至1.52亿,这意味着每3秒钟就有一个人患上阿尔茨海默症。目前,每年的痴呆症费用估计为1万亿美元,到2030年这一数字将翻一番。

阿尔茨海默症(Alzheimer’s disease,AD),俗称老年痴呆,是一种神经系统退行性疾病,在 1906年由一位德国医生首次发现并且报道。

阿尔茨海默症临床表现为渐进性记忆障碍、认知功能障碍和语言障碍等,出现失语、失用、失认等病症表现,就像是记忆的橡皮擦,一点点擦去患者与其家人、朋友的记忆。遗憾的是,到目前为止,仍没有明确的治疗阿尔茨海默症的方法。据不完全统计,公开宣布的研发失败至少有154次,最终只有5种药物获批用于治疗阿尔茨海默症。

但对抗阿尔茨海默症,依旧是学界努力的方向。小胶质细胞在对抗阿尔茨海默症中显得尤为重要,这或将给阿尔茨海默症的研究提供了新的转机。

小胶质细胞

阿尔兹海默症最主要的特征有两种:第一种特征是细胞产生的细胞外异常沉积形成的老年斑(β-淀粉样蛋白堆积形成),另一种特征则是老年痴呆患者脑内神经元纤维会形成缠绕,从而影响大脑功能。但无论是第一种特征还是第二种特征,小胶质细胞都在其中发挥了举足轻重的作用。

小胶质细胞由血液中的单核细胞演化而来,是中枢神经系统内特殊的免疫细胞,也是神经炎症的主要调节因素之一,在生理学上对宿主防御和组织修复至关重要。小胶质细胞密度具有区域特异性,占据人大脑中所有细胞的5%~20%,占胶质细胞群体总数的约20%。

小胶质细胞属于中枢神经系统内的免疫细胞,属单核吞噬细胞系,与外周单核细胞功能类似,在感染损伤及病理状态下,调控神经元的生存,使神经元胶质细胞的微环境达到平衡,是防御病因的“第一道屏障”。

此外,小胶质细胞作为中枢神经系统的吞噬细胞,能够有效监视大脑中病原体及脑内细胞碎片,并自发性地提供维持脑组织平衡的因子。小胶质细胞可以在神经元回路以及可塑性方面起到重要作用,也可以促进神经突触的保护和修复。在某种程度上,小胶质细胞可以释放一系列神经营养因子,促进神经元突触保护和重塑作用,其中神经营养因子有助于记忆的形成及神经功能的恢复。

神经炎症与小胶质细胞

在第一种细胞产生的细胞外异常沉积形成的老年斑的特征中,β-淀粉样蛋白(Aβ)多年来一直被认为是导致阿尔茨海默症的主要原因,Aβ可以由多种细胞产生,在血液、脑脊液和脑间质液中循环。它们大多与伴侣蛋白分子结合,少数以游离状态存在。

β-淀粉样蛋白(Aβ)参与各种神经退行性病变的起始反应,如神经炎症反应,已有越来越多的证据表明神经炎症在阿尔茨海默症和认知能力下降中起着重要作用,而神经炎症又与小胶质细胞有着密切关系。

在阿尔茨海默症中,小胶质细胞的活动与β-淀粉蛋白低聚物、β-淀粉蛋白碎片及小胶质细胞表面受体,如SCARA1、CD36、CD14、ɑ6β1整合素、CD47和部分Toll样受体(TLR2、TLR4、TLR6、TLR9)密切相关。当神经元受到各种不利因素影响时,小胶质细胞作为中枢神经系统中最初的免疫反应,转移至受损部位,产生作用。

一般情况下,中枢神经系统内的小胶质细胞处于静止状态;而在病理状态下,比如阿尔茨海默症发展则会导致小胶质细胞的活化。比如,运用脂多糖激活小胶质细胞,可以促进释放炎性一氧化氮、乳酸脱氢酶引起炎症反应和白细胞介素(interleukin,IL)-1β、肿瘤坏死因子-α(tumornecrosisfactor α,TNF α)等细胞因子,最终导致神经元死亡。

在阿尔茨海默症的发病过程中,炎症因子主要被小胶质细胞和星形小胶质细胞产生,可分为致炎因子和抑炎因子,伴随着神经炎症反应的方方面面。

致炎因子主要由小胶质细胞和星形胶质细胞合成分泌,其次神经元也参与了一些细胞因子的合成和释放。主要的致炎因子有IL-1、TNF-α和IL-6,可加重病情。

其中,IL-1是免疫应答的重要启动子,在复杂的激素和细胞炎症级联反应的发生和发展中起关键作用,对神经元的退变起到重要作用;TNF-α则在炎症反应中启动和调节细胞因子级联反应中起着核心作用,通过拮抗其作用可能减轻神经炎症反;IL-6是一种多功能的细胞因子,起着重要的在宿主防御中的作用,并且对炎症反应有主要的调节作用,对神经元具有直接或间接神经营养性作用。

抑制炎症因子与致炎因子相互调节维持了神经元微环境稳定,主要有IL-1Ra、IL-4、IL-10和转化生长因子-β(transforminggrowthfactor-β)等。其中,IL-10是重要的观察阿尔茨海默病的指标,同时可评价β淀粉样蛋白在外周组织中表达水平。基因水平研究表明,缺乏抑炎因子相关基因的患者记忆损伤相对较大。

在正常情况下,抑炎因子与致炎因子可保持相对的动态平衡。当平衡被打破时,诱导小胶质细胞的活化和增强细胞毒性,即成为神经炎症最重要的影响因素之一。抑炎因子与致炎因子之间作用与协调破坏,可导致严重的临床后果,诱导细胞的活化和细胞毒性增强的恶性循环。因此,控制神经炎症对于阿尔茨海默症的治疗也被认为是一种潜在的治疗方式。

APOE基因与小胶质细胞激活

阿尔茨海默症的另一种特征表现为老年痴呆患者脑内神经元纤维会形成缠绕。研究发现,老年人的记忆丧失和智力衰退都和脑内的神经元纤维缠绕有关。而引起这一症状产生的主要因素和一种关键的蛋白有关——Tau蛋白,其中,Tau蛋白假说认为Tau蛋白相关的脑细胞缓慢移动引起了阿尔茨海默症。

通常,人体内的免疫细胞负责清除外来致病因素和体内的病变组织以及变异细胞。因此,免疫细胞也会主动清除由Tau蛋白变异引起的神经纤维缠绕。但问题在于,免疫细胞在攻击由Tau蛋白引起的缠绕的同时也会攻击附近的神经元,这将加剧病情的发展。在这个过程中,研究人员又意外发现了小胶质细胞的身影。

在研究中,研究人员发现人体内一种名为APOE的关键基因和Tau导致的阿尔兹海默症有着密切的联系。研究表示携带APOE4基因变异的个体患阿尔茨海默症的风险是携带低风险变异人的12倍。更关键的是,APOE基因同时也是小胶质细胞激活的关键基因之一。

随后,研究人员将是否有Tau蛋白、APOE基因突变和小胶质细胞作为分组的依据,来寻找三者之间的关系。

结果发现,即使是在有Tau蛋白、APOE基因突变的小鼠体内,如果没有小胶质细胞的存在,那么小鼠也不会出现损害。如果是有小胶质细胞存在,在有Tau蛋白存在、没有APOE基因突变存在的话,也会存在少量的损伤,但是比有APOE基因存在的小鼠要少的多。

该研究再次证实了小胶质细胞在阿尔茨海默症发展中的重要作用。这也表示,虽然小胶质细胞杀灭神经纤维缠绕是一件好事,但是其可能会引发炎症进而导致正常神经元细胞受到损害,这反而最终导致了疾病的进展。

阿尔茨海默症的保护罩

当然,不论阿尔茨海默症的第一种特征还是第二种特征,小胶质细胞参与机制的揭开都将为阿尔茨海默症的研究提供理论支持。但显然,这还需要学界更多的研究和证实。此外,尽管一系列针对Aβ和Tau的药物均因未能满足主要终点而失败,但这似乎也提示今后单一靶点药物的治疗可能难以奏效,联合用药将会成为未来治疗阿尔茨海默症的方案。

事实上,自1906年德国医生首次描述痴呆症候群至今已经过去111年。现代医学对于这一常见疾病依然没有有效的对策,现有的治疗药物仅仅只能缓解阿尔兹海默症的症状,对已造成的脑神经损伤不能修复,且无有效预防和控制病情恶化的表现。

但这并不代表,人类对于阿尔茨海默症只能束手无策。科学家们越来越认同,对于阿尔茨海默症的防治应该越早越好,在失忆等症状出现之前就应该进行干预措施。有学者认为,一些在研药物之所以失败是因为选择了“错误的治疗时间”。

来自布莱根妇女医院的神经学家Reisa Sperling认为,即便是发病初期也预示着脑细胞衰亡不可挽回,所以“初级预防”更重要,也就是在包括β-淀粉样蛋白、Tau蛋白等典型病理特征以及失忆等病症出现之前进行预防。

此外,《柳叶刀》期刊曾发文指出,约35%的痴呆患者与9种风险有关。但是,这9种风险可以被降低,只是需要做到:确保良好的儿童教育;避免高血压、肥胖和吸烟;控制糖尿病;避免抑郁和年龄相关的听力损失;坚持运动;老年阶段保持社交活动。

这也表明,阿尔茨海默症并不是命中注定的“绝症”。健康的生活方式或将成为远离阿尔茨海默症的保护罩,这对个人和社会都具有重要意义。

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