文|火石调研  宋晚辞

前言：本篇内容来自火石数智的智能医学内容中心AIMed

一年的四个季节中，每个季节都有对应的形容睡眠的专用词语，所谓之春困、夏乏、秋疲、冬眠。虽然在大多数情况下这是当代年轻人对于自身的调侃，折射的是本身的紧绷的工作生活节奏和普遍缺少的休息时间，但在医学上，真的有一种罕见疾病的患者是以嗜睡为主要症状，这种罕见病的正式名称为发作性睡病。

患有这种疾病的患者常被戏称为“觉主”，在白天随时随地都会突然睡着，睡意来的时候，根本无法抗拒。在走路时、吃饭时、开车时、上课时、工作时都有可能“秒睡”。

70%的“觉主”会伴有「猝倒」症状，只要情绪产生剧烈波动（紧张，兴奋，激动，恐惧）都会直接肌肉突然无力而瘫软在地，无法控制自己的身体，这是一件非常痛苦和恐怖的事情。

无数“觉主”因为发作性睡病发生车祸，无法正常学习、生活和工作，并且常常不被理解，他们忍受痛苦，感受孤独。但更多的“觉主”其实并不知道自己患有的是「发作性睡病」，以为自己是睡不醒的异类，觉得孤立无助，不知所措，对自己产生无穷无尽的质疑，无人理解。因此，在发作性睡病患者群体中，抑郁障碍和焦虑障碍有着较高的发病率。

而就算意识到自己是“生病了”去就医，但由于对此类疾病认知程度还不是很高，很多临床医生也未听闻，导致误诊率高。

更让人难过的是，发作性睡病是一种终身性疾病，治愈希望很渺茫。

01、发作性睡病的典型症状和表现

发作性睡病是一种慢性神经系统疾病，典型症状为过度嗜睡、无法控制的睡眠需求或白天嗜睡持续至少3个月，即使在夜间睡眠充足或延长的情况下。另外快速动眼睡眠调节障碍也是发作性睡病典型表现。在正常情况下快速动眼只会出现在常规的睡眠之中，常伴有梦境和快速的眼球运动，同时除呼吸肌之外的所有骨骼肌都处于麻痹状态。发作性睡病患者可能在白天的任何时候突然进入快速动眼睡眠，而猝倒是其中一种极夸张的情景。

猝倒一般是在强烈情感的诱发因素下，如生气、大笑或激动时，首先开始出现头颈部肌肉的麻痹，然后躯干和四肢的肌肉也逐渐麻痹，导致患者呈一种“癞蛤蟆”式的姿态慢慢扑倒（图1）。

由于发作性睡病一般在10岁到20岁之间开始出现症状，而这个年龄段正是儿童和青少年身体活动最为活跃的时期，如果在骑行或者其他需要专注的情景下发生猝倒，患者将有可能产生严重的身体伤害甚至危及生命。

而且这种疾病非常影响学习效率，老师家长们可能还会认为“这孩子不够聪明，学习费劲，上课就睡觉”。这种学习成绩差和不被理解的打击，往往更容易影响青少年的身心健康。

图1. 发作性睡病患者典型的猝倒过程

美国的发作性睡病发病率大概为1/2000，患者从症状出现到被确诊的平均时间为5到15年，大多数患者仅在发生比较严重的后果之后才被诊断，如因嗜睡发作导致摔倒、严重影响学习/工作表现等。而在中国，发作性睡病患者的发病年龄更小，男性占比更多，并且与H1N1病毒感染存在紧密的相关性。

02、发作性睡病的病因和发病机制

发作性睡病的病因尚未明确，考虑为环境因素与遗传因素相互作用的结果。临床上目前把发作性睡病分为两种类型，1型的患者伴有猝倒并且脑脊液中orexin-A水平较低，而2型的患者不伴猝倒且脑脊液中orexin-A水平正常。

Orexin水平的差异提示1型和2型的发作性睡病可能是变现类似但病因不同的两种疾病。1型的患者往往嗜睡和其他症状更严重，因此诊断更为简单。而2型发作性睡病的诊断则需要排除非常多的可能导致嗜睡症状的其他疾病，并且多重睡眠潜伏试验的结果也可能是假阳性或假阴性的。

目前的观点认为下丘脑Hypocretin(Hcrt)/Orexin能系统与1型发作性睡病的发病存在相关性。Hcrt/Orexin作为主要的促进觉醒的物质，在睡眠 觉醒周期调节和觉醒维持中发挥着重要作用。

免疫损伤可导致下丘脑Hcrt/Orexin 能神经元凋亡、激素分泌减少，导致脑脊液Hcrt/Orexin水平显著降低或缺失，进而引起1型发作性睡病的发生。

近些年的研究显示H1N1病毒感染引起的免疫损伤是重要的诱发因素，可能机制为H1N1流感病毒H抗原与下丘脑Hcrt/Orexin受体存在交叉抗原，从而诱发自身免疫反应。可以说，H1N1容易诱发发作性睡病这样的后遗症。

图2. 发作性睡病患者嗜睡症状和猝倒的发生机制

03、发作性睡病的治疗策略

发作性睡病的可用治疗方法包括行为改善和药物治疗。白天嗜睡的症状一般可通过夜间良好充足的睡眠或者下午时小睡一会儿而获得显著改善，如果患者同时存在其他睡眠相关障碍，如睡眠呼吸暂停，也应一并进行处理。大多数发作性睡病的患者都需要使用具有促进觉醒作用的药物，基于患者的具体症状和治疗需求，可结合安全性和费用方面的考虑选择具体的治疗药物（图3）。

图3. 发作性睡病的常用药物

此外，新的药物也不断被开发出来，以满足发作性睡病患者目前远未被满足的需求。如在上个月，琅铧医药与法国 Bioprojet 公司达成了战略合作和独家授权协议，获得后者一款发作性睡病治疗药物Wakix 在中国的独家开发、注册、商业化和生产权益。

Wakix 中的活性成分 Pitolisant 是一种选择性组胺3受体拮抗剂/反向激动剂，通过增强组胺能神经元活性，增加大脑中促进觉醒的神经质组胺的合成和释放，提高患者的清醒度和警觉性，从而改善白天嗜睡和猝倒症状。Pitolisant的优势之一在于其不具有成瘾性，主要的不良反应是失眠、头痛和恶心。

Pitolisant已在欧盟和美国获得治疗发作性睡病的孤儿药资格认定，同时也是首个也是唯一一个获得FDA批准同时未在美国被列为管制药物的发作性睡病新药。

实际上，国内有超过两千万包括发作性睡病在内的罕见病患者都面临“诊断难、治疗难、保障难”的局面。为了让罕见病患者也能够获得保障，近年来，中国主管部门出台多项政策举措，鼓励罕见病药物的引进、研发和生产，并加快罕见病药品的注册审评审批，为了让罕见病患者早日用上好药，现在特定罕见病药物在境外取得的临床试验数据可以直接提交审批。曙光已来，多方携手为更多患者提供更好的治疗环境，让孤独“觉主”也能获得关爱。

参考文献：

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[4]Harmony Biosciences Announces FDA Approval Of WAKIX (Pitolisant), A First-In-Class Medication For The Treatment Of ExcessiveDaytime Sleepiness In Adult Patients With Narcolepsy. Retrieved 2019-08-15,fromhttps://www.prnewswire.com/news-releases/harmony-biosciences-announces-fda-approval-of-wakix-pitolisant-a-first-in-class-medication-for-the-treatment-of-excessive-daytime-sleepiness-in-adult-patients-with-narcolepsy-300902091.html