文｜陈根

小分子药物靶向治疗，是继传统的手术、化疗、放疗之后，对癌症进行精准治疗的手段。针对明确的致癌位点进行设计的靶向药物，可以对癌细胞进行精准杀灭。可以说，小分子靶向治疗药物，改写了癌症的治疗范式。

众所周知，在人体内有原癌基因和抑癌基因。原癌基因突变后，就会编码癌蛋白，诱发癌症；而抑癌基因突变，会导致抑癌蛋白失去抑制癌症形成和发展的能力。TP53是癌症中最常见的突变基因，且TP53突变通常与癌症患者预后不良有关，但至今，科学界尚未建立突变型p53（mp53）靶向治疗方案。

靶向治疗TP53突变的主要挑战，包括失活的异质机制和缺乏广泛适用的变构位点。而现在，上海交通大学瑞金医院和牛津大学联合的研究团队则在《细胞》中发布了其最新的研究成果，突破了一直以来桎梏靶向治疗TP53的挑战。

研究人员报告了小分子的鉴定，包括三氧化二砷（ATO），一种治疗急性早幼粒细胞白血病的既定药物，作为拯救结构性p53突变的半胱氨酸反应性化合物。

砷结合的p53突变体的晶体结构揭示了一个隐秘的变构位点，涉及锌结合位点远端的DNA结合域内的三个砷配位半胱氨酸。砷结合稳定了DNA结合环片螺旋基序以及整个β夹心折叠，赋予p53突变体热稳定性和转录活性。

在细胞和小鼠异种移植模型中，ATO重新激活突变体p53用于肿瘤抑制。血液肿瘤的研究显示，ATO显著延长了小鼠的中位生存时间，而实体瘤研究也显示，小鼠的肿瘤体积仅为对照组的10%左右。以上的研究表明，ATO确实有强烈的抑癌作用。

可以说，此次的研究结果为重新调整ATO靶向p53突变以广泛应用但个性化的癌症治疗提供了机制基础。更有趣的是，在研究中出现的ATO，也就是闻名已久的砒霜，当砒霜与癌症狭路相逢，以毒攻毒似乎又有了新的解释。