文｜MedTrend医趋势

近日，著名医疗研究机构发布的一份针对2021全球医药市场的报告中显示，在2021即将获批上市的新药里，渤健和卫材联合开发的AD新药Aducanumab，以48亿美元的预计年销售额，成为2021年最有商业潜力的上市新药。

而这款新药更是被业界认为，有望成为AD首个有意义的治疗方法。

自1906年被首次发现，阿尔茨海默症（AD）直到一个世纪后的今天，全球用于临床的针对性药物只有6款，且只能延缓病情。

防治AD已成为了全球最重要的公共卫生问题。

前，全世界有超过4000万AD患者，且这 数字将在20年内翻番。其中，中国占了1/4，位居世界第一，而这1000万数字的背后，面对的是1000万个家庭的无助和困境。

万众瞩目的阿尔茨海默新药

Aducanumab是由渤健与卫材合作开发的一款靶向β淀粉样蛋白的单抗。

目前，正在接受美国FDA的优先审查，最迟批复日期为2021年3月7日。此外，aducanumab也正在接受欧盟、日本的监管审查。

Aducanumab是全球首个向监管机构提交申请的针对AD相关临床症状衰退和病理机制的生物制剂。在临床试验中，Aducanumab已被证实可以去除大脑中的Aβ，并减缓AD和轻度AD痴呆所致轻度认知障碍（MCI）的临床衰退。

如果获批，Aducanumab将成为全球第一个有意义地改变AD进程、减缓AD临床病情下降的治疗方法，同时也是第一个证明去除β淀粉样蛋白可以获得更好临床效果的治疗方法。Evaluate Vantage预测，如果成功上市，aducanumab在2026年的全球销售额将达到48亿美元。

而这款万众期待的新药，此前却备受争议，上市之路充满反转。

2019年3月，渤健和卫材公司宣布停止aducanumab的III期临床试验，原因是中期无效性分析（futility analysis）认为这款抗体达到预期疗效的可能性很小。

2019年10月，两家公司又宣布，对III期临床试验的最终分析显示，aducanumab能够显著降低AD患者认知能力衰退的速度；并且基于此发现，渤健向FDA递交了上市申请，并获得优先审评资格。

然而，aducanumab在两项III期临床试验所获得的数据并不一致。

在名为EMERGE的临床试验中，aducanumab达到了试验的主要终点；

而在名为ENGAGE的临床试验中，aducanumab并没有显示出明显的疗效。

因此FDA召集独立咨询小组对该药物有效性进行评估时，产生了较大分歧。

但因为Aducanumab的上市申请包含了三项临床试验数据：EMERGE，ENGAGE，以及一项名为PRIME的1b期临床试验数据。

对此表示支持的FDA审评员认为，Aducanumab在EMERGE临床试验中表现出的效果“极具说服力”，可作为主要证据。且1b期临床试验的数据适合作为证明aducanumab疗效的支持性数据。

这款药最后能否顺利上市，以及实际临床疗效如何，成为2021业界最期待的结果。

新药研发缓慢，多处于临床前阶段

十七年只有一款新药上市，AD药物研发的成功率仅为其他药物的1/8，低到令人发指的0.5%。全球各大制药公司相继投入数千亿美元，320余个进入临床研究的药物均宣告失败。

从历史进程我们看到，人类在攻克AD的道路上是不遗余力的。

1931年，电子显微镜的发明为人类大脑的研究贡献了重要有力武器；

1973年，美国国立老年研究所成立；

1980年，阿尔兹海默病（AD）协会成立；

1984年，发现AD患者脑内β-淀粉样沉积，同时确立AD的诊断标准，成为划时代的革命；

1986年，AD的另一病理标志物磷酸化的tau蛋白被发现；

1987年，Aβ前体蛋白APP(淀粉样蛋白前体蛋白)基因定位于21号染色体；

1993年，第一款AD的药物-石杉碱甲（他克林）由FDA批准上市（因肝脏副作用大，现已很少用）；

1996年，美国FDA批准了第二款AD新药，卫材的多奈哌齐（商品名：Aricept）；

1999年，Aβ疫苗研究在小鼠体内获得成功；

2000年，卡巴拉汀（艾斯能）获批FDA；

2001年，加兰他敏获批FDA；

2003年，美金刚获批FDA。

此后，全球再没有一款真正针对AD的新药上市。

直到2019年11月，上海绿谷制药的甘露特钠（商品名：九期一）在中国上市。

“九期一”是中国原创、全球首个靶向脑-肠轴的AD治疗新药，用于轻度至中度阿尔茨海默病，改善患者认知功能；

由中国科学院上海药物研究所耿美玉领导研究团队自1997年10月起研发；

2020年4月，获批在美进入临床试验。

▲截止2020全球AD治疗药物

而由于研发难度高，目前活跃的在研阿尔茨海默病药物大多停留在临床前和发现阶段，临床III期的仅有27个。

▲ 截止2020全球在研AD药物

在研药物厂家除了卫材和渤健，还包括礼来、灵北制药、艾伯维等。

▲ 全球在研阿尔茨海默病药物公司Top10

其中，礼来的单克隆抗体solanezumab虽然已停止对于治疗AD和早期AD的临床研究，然而其也未停止在AD领域的研发步伐。

11月12日，礼来研究人员在阿尔茨海默症临床试验（CTAD）会议上表示，公司旗下研究的磷酸化tau（P-tau）生物标志物检测方法有望实现更早期、更准确的检测。

而且礼来制药资助发表的基础研究论文数量也位于全球前十位，未来仍然充满希望。

▲ 全球阿尔茨海默病研究论文Top10公司

此外，灵北的brexpiprazole被认为对于阿尔茨海默病激越也有较大潜力，而艾伯维也在阿尔茨海默病领域有众多布局。

在研靶点，看未来的希望

目前阿尔茨海默病领域，开发较多的靶点有乙酰胆碱酯酶、β淀粉样蛋白、淀粉样蛋白沉积、Tau蛋白、β淀粉样蛋白合成、Tau蛋白聚集、NMDA受体和丁酰胆碱酯酶。

其中，Acetylcholinesterase（乙酰胆碱脂酶）和beta amyloid（β-淀粉样蛋白）在研产品数量最多。

除了以上的成熟靶点，对于尚在早期的潜力靶点，靶点成药性预测工具Drug Research Advisor基于靶点的创新程度以及靶点成药性相关的支持信息，用优先级算法综合排序获得以下5个潜力靶点，成为未来AD新药的希望：

Glucokinase regulatory protein；

B-cell CLL/lymphoma 9 protein；

Angiopoietin-related protein 4；

Asc-type amino acid transporter 1；

Heat shock 70 kDa protein 12B。

此外，12月9日，在Science Advances上发表的一篇新研究中，来自美国纽约州立大学布法罗分校的研究人员发现，抑制某些与异常基因转录有关的酶可以恢复阿尔茨海默症相关的记忆丧失，从而发现了阿尔茨海默症另一全新靶点——Sgk1。

研究人员给予了小鼠Sgk1特异性抑制剂GSK650394，并观察到高磷酸化tau蛋白水平显著降低，前额叶皮层谷氨酸能突触的功能发生恢复，AD小鼠的记忆障碍也得到了改善。

这一发现为阿尔茨海默症及tau蛋白相关的神经退行性疾病带来了一种有希望的治疗策略。

疾病都是痛苦的，阿尔兹海默症或许是其中更无助的。作为亲属，你得在漫长的岁月里忍受，看着亲人的记忆逐渐被擦去、身体无可避免地走向崩坏的过程。

如果有一款可治疗的药上市，他的价值将远远高于销售额。

数据来源：科睿唯安Cortellis竞争情报数据库