新发病例超新冠十倍，高居传染病死因之首，如何终结它|界面新闻

文|MedTrend医趋势

当全球一度陷入确诊病例数和死亡病例数每日攀升的焦虑与恐惧中，试图举全人类之力控制这一来势汹汹的新型传染病之时，在这场战“疫”中大火出圈的复旦大学附属华山医院感染科主任张文宏教授却在2020年末给我们敲响一记被忽略的警钟：

“目前中国每年结核新发病例超86万，为本土新冠肺炎患者数量的十倍左右。结核病防治工作任重道远。”

也许，比疾病本身更可怕的是“忽视”。突如其来的新冠疫情像一场席卷全球的海啸，令人不得不正视它的威力；已威胁人类生命数千年之久的结核病却如冰川融化背后默默加速的全球变暖，常常被忽略遗忘。

“The Clock is Ticking ”，时钟在敲响。

在第26个世界防治结核病日之际，重新关注、重视这一潜伏在我们身边的单一传染性疾病死因之首，每天感染近3万人、致死超4000人的结核病。阻碍我们自由健康呼吸的，除了新冠肺炎，还有肺结核。

卡介苗问世100年后，结核预防疫苗已成全球研发热点，谁在其中领先？

面对2035“终结结核病”的目标，治疗、消除结核病的实践中，又面临着哪些挑战？

作为结核病负担全球第三的国家，中国医保政策如何应对结核病防治的困境？

1882-1921，40年“从0到1”

发现结核菌到唯一一款预防结核疫苗

结核病（TB）是由结核分歧杆菌引起的常见慢性传染病，也是伴随人类历史最长的疾病之一，早在新石器时代人的化石里，就发现有结核病变的存在。但直到1882年，德国科学家Robert Koch才在肺结核病人的痰中发现结核菌，确立了结核病的病原体。

结核菌的发现成为人类战胜结核病的原点，为预防和治疗结核病开辟了道路，被称为全球控制结核病发展史上的第一个里程碑。

“防患于未然者易，除患于已然者难”。疫苗对于预防、控制传染病的传播与流行至关重要。面对“十痨九死”，位居全球单一传染性疾病死因之首的结核病，疫苗是防治结核病“从零到一”的关键一步。

在发现结核菌的近四十年后，1921年，法国医生Albert Calmette和Camille Guérin，将经过多年培育的减毒牛结核菌活菌苗接种于婴儿身上，此即第一个许可预防结核病的疫苗——卡介苗（BCG），被称为全球控制结核病发展史上的第二个里程碑。

然而，100年过去，面对威胁人类生命长达数千年的结核病，迄今全球仍仅有唯一一个许可预防结核病的卡介苗。为了实现WHO的《终止结核病战略》（END TB STRATEGY），新型结核疫苗的研发迫在眉睫。

1921-2021，100年“从1到N”

结核疫苗成研发热点，智飞生物、GSK进度领先

问世于1个世纪前的卡介苗，已无法对成年人提供有效的保护。据WHO估算，全球结核潜伏感染人群接近20亿。全球各大疫苗企业已将新型结核疫苗纳入研发管线的重点。

根据安信证券的统计，截至2019年8月，全球共有14款正处于临床试验阶段的新型结核疫苗，涉及减毒活疫苗、载体疫苗、灭活疫苗、亚单位疫苗等多种疫苗工艺，实现结核疫苗“从1到N”的百年突破。

在研疫苗中，有3款来自我国的疫苗龙头企业，智飞生物旗下的智飞龙科马拥有Vaccae TM（母牛分枝杆菌疫苗，申报上市）和AEC/BC02（佐剂亚单位疫苗，Ib 期），康希诺的Ad5 Ag85A （基因工程疫苗，Ib 期）。

▲全球在研新型结核疫苗，截至2019年8月（图源：安信证券）

而根据已公布的临床结果，保护效力表现最好的是GSK的候选疫苗M72/AS01E，根据IIb 期结果，在接种该疫苗的三年内，总效力达49.7%，显著降低了潜伏性结核感染人群的发病率。GSK疫苗首席医疗官Thomas Breuer博士表示：“这些结果表明，近一个世纪以来，全球首次有可能拥有一种新的工具来帮助预防结核病。”

已于2018年4月申报上市的智飞生物的Vaccae TM预防微卡，并未公布 III 期临床数据，但根据安信证券的调研信息，预计潜伏感染人群预防免疫的有效率在50%以上。预防微卡有望于2020年4月获批上市，成为全球首个新型成人结核疫苗。

有研究预测，如果新型TB疫苗的保护效力达到60%、保护时间达到10年，便可在2024-2050年预防1700万例结核病的发生。安全、有效的疫苗对预防和控制全球结核病的重要性可见一斑。

预防是防治结核病的A面，治疗则是B面，终结结核病目标的实现离不开抗结核药物。尤其耐多药结核病的治疗，更是重中之重。

1944-1966，链霉素到利福平

20年发现/合成五种一线抗结核药

结核病可通过药物、对症和手术等方式进行治疗，其中药物治疗是结核病治疗的核心方案。目前，一线抗结核药有五种：异烟肼（INH）、利福平（RFP）、吡嗪酰胺（PZA）、乙胺丁醇（EMB）、链霉素（SM），适用于未接受过结核病药物治疗的患者。

注：由于耐药率高，链霉素仅在美国不被ATS / IDSA / CDC视为一线药物。

五款一线抗结核药，均发现/合成于1944年至1966年的20年间。

1944年，美国科学家 S. A. Waksman 发现链霉素，这是第一个治疗结核病有效的药物。

1946年，瑞典科学家 T. Lehman 合成第二个治疗结核病有效的化学药物——对氨基水杨酸钠（PAS）；同年，德国科学家 Domagk 合成又一个治疗结核病有效的药物——氨苯硫脲（TB1）。

1950年，美国发现另一种治疗结核病有效的药物紫霉素。

1952年，美国和德国报告异烟肼为极有效的抗结核药物；同年，美国合成另一种抗结核药物吡嗪酰胺。由异烟肼、链霉素、对氨基水杨酸钠组成的标准化疗方案（长程疗法）使控制结核病进入了化疗年代，成为全球控制结核病发展史中的第三个里程碑。

1966 年，意大利和瑞士共同发明另一具有杀菌作用的抗结核药物利福平。

资料来源：国盛证券研究所，《中国历史网》

至此，一线抗结核药的联合治疗成为非耐药结核的核心治疗方案。

但由于结核病的治疗时间长（平均6-8个月）、服药品种多，普通结核病患者可能因为不规律服药、药物使用不当等原因导致对抗菌药物产生抵抗性，易发展成为耐多药结核病（MDR-TB）。

耐多药结核病是对一线治疗中两个最有效的抗结核药物异烟肼和利福平产生耐药的结核病形式。

根据《2020年全球结核病报告》，2019年全球新发的结核病患者中，约有3.3%的新患者和18%的复治患者对利福平耐药。全球估算利福平耐药结核病（RR-TB）患者数约46.5万，其中耐多药结核病（MDR-TB）约占78%。

终结结核病，耐多药结核的治疗成为重中之重。在去年12月的中国初级卫生保健基金会“蓝农公益基金”启动仪式上，张文宏教授就指出“未来一段时期，中国要致力于消除耐多药肺结核的流行。”

1966-2012，新药时隔40余年问世

强生、大冢制药、TB联盟，治疗耐多药结核

目前，WHO将耐多药结核（MDR-TB）长程治疗的药物方案分为了A、B、C组，核心二线抗结核药物有氟喹诺酮类（左氧氟沙星/莫西沙星）、贝达喹啉、利奈唑胺、氯法齐明、环丝氨酸/特立齐酮等。

▲WHO建议耐多药结核治疗药物（《WHO耐药结核病综合治疗指南》2019）

其中，有两款抗耐多药结核（MDR-TB）的新药已纳入治疗方案，

强生的贝达喹啉，2012年获FDA批准上市，2018年获NMPA上市；

大冢制药的德拉马尼，2018年获NMPA上市，2019年获FDA批准上市。

强生的贝达喹啉，是FDA时隔40余年首个获批的新作用机制的抗结核病药物。1952年，异烟肼首先在美国上市；1971年，利福平在美国批准上市，自这两款最重要的一线抗结核药物上市以来，之后长达40年没有真正意义上的抗结核新药问世。

第三款抗结核新药普托马尼（Pretomanid）也于2019年获FDA批准，由非营利组织结核病联盟（TB Alliance）研发，与贝达喹啉和利奈唑胺组成BPaL方案，针对广泛耐药结核（XDR-TB）或无法耐受治疗/治疗欠佳的耐多药结核（MDR-TB）成人患者。

尽管已有三款抗结核新药问世，但目前的可及性程度还非常有限。相较于普通结核病，耐多药结核病的治疗方案更为复杂，平均治疗周期（18-24个月）是其3倍之长，治疗费用（20万-30万元）更是高达百倍。

传染性强、治疗周期长、治疗方案复杂、治疗费用高、治愈率低、病死率高……耐多药结核病仍是全球公共卫生的严峻挑战之一。

2012-2035，准备“终结结核病”

超29种在研抗结核药，强生、GSK、默沙东…

为了应对耐多药结核病的公共危机，最终消除结核病的全球流行，2014年5月举行的世界卫生大会上，通过了WHO “End TBStrategy”（终止结核病战略）：

到2035年使结核病死亡数比2015年降低95%。

到2035年使结核病发病率比2015年降低90%。

到2035年没有因结核病而面临灾难性费用的受结核病影响家庭。

旨在加快新型抗结核化合物发现和开的结核病药物加速器联盟（TBDA），已有21名成员单位加入，包括结核病联盟和强生、GSK、默沙东、阿斯利康、拜耳、艾伯维、卫材、礼来、雅培、赛诺菲等跨国药企。

据世卫统计，到2018年，各大药企、机构在研管道中，从早期研究到后期产品开发阶段至少有29种抗结核候选化合物。

▲抗结核在研药物（数据来源：《2019结核病治疗管道报告》）

在研抗结核药物的企业中，除了结核病联盟、强生、大冢制药等在结核病领域领先的机构企业，也不乏中国机构和企业的身影，中国医学科学院药物研究所（两项在研），盟科医药（一项在研）。

其中，中国医学科学院药物研究所的吡法齐明，是中国自主研制的首个进入临床试验的抗耐药结核创新药物。

根据最新进展，2020年12月，首都医科大学附属北京胸科医院的抗结核新药舒达吡啶（WX-081）也已进入II 期临床试验。这对于中国的结核病患者，尤其是面临高额费用的耐药结核病患者，无疑是一个值得期待的好消息。

中国作为结核病高负担国家（全球第三）、耐多药结核病高负担国家（全球第二），除了制药企业在预防和治疗方面的努力，显然，也无法离开结核病防治政策的支持。

在新冠疫情的防治中，政府政策对传染病防治的重要作用可见一斑。

抗结核新药纳入医保目录

国采中选药品大幅降价，仿制药代替原研

“国家结核病防治规划”始于1962年，自1990年以来，WHO促进并支持各国的国家结核病防治规划的修订和审查，依靠政府的卫生机构和资源来控制结核病，被称为全球控制结核病发展史中的第四个里程碑。

为了减轻结核重负，实现2035年终止结核病的目标，中国在《遏制结核病行动计划（2019—2022年）》中，已明确提出在相关国家科技计划（专项、基金等）中设立结核病诊防治项目，加大经费投入，支持新型疫苗自主研发，鼓励国产抗结核药创新。

与结核病防治息息相关的医疗保障体系，无疑是遏制结核病的关键。

计划指出，“各地可根据医保基金承受能力，因地制宜探索按规定纳入基本医疗保险门诊特殊病种支付范围。动态调整国家基本药物目录和基本医保目录，适时将符合条件的抗结核新药纳入目录。”

根据最新的《国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录（2020年）》，耐多药结核的相关药物纳入甲级目录的仅有1款：左氧氟沙星；其他均在乙级目录：利奈唑胺、环丝氨酸、氯法齐明、莫西沙星等。

其中，2款抗耐多药结核新药贝达喹啉和德拉马尼纳入协议期内乙级目录。

▲2款抗耐多药结核新药（图源：2020医保目录）

2019年医保谈判中，对耐多药结核用药取平均数作为底价。据赛柏蓝统计，纳入医保目录的抗结核药物，也在第四批国采中实现了大幅降价。

吡嗪酰胺片：红旗制药、华南药业、锦华药业、华邦制药四家企业中选，价格最低19.49元/瓶；

左氧氟沙星片：海悦药业、海汇药业、普利药业、普洛药业、花园药业、阳之康医药、齐都药业七家企业10款药品中选，价格最低达7.6元/盒。

而即将到来的第五批国采中，据 Insight 数据库统计，截止目前已有2种抗结核注射剂符合集采要求：

5款左氧氟沙星氯化钠注射液：科伦药业、齐都药业、华夏生生药业、福安药业、第一三共制药（原研）；

3款利奈唑胺葡萄糖注射液：正大丰海制药、豪森药业、费森尤斯卡比制药（原研）。

在今年全国两会上，中国药学会理事长孙咸泽建议，实行结核病免费诊断和治疗，将用于结核病治疗的全部抗结核药品纳入国家医保甲类目录管理，实行“医保先行、财政兜底”的结核病免费诊断和治疗。

对于耐药结核病药品实行国家谈判或者国家统一集中招标、分散使用的方式，享受全球药品代理机构（GDF）国家采购价格，降低采购成本。

在世界防治结核病日之际，我们看到多项新型结核疫苗、抗结核新药在研，针对结核病防治的政策也在不断加强、完善。而在国家集采常态化的背景下，更多耐药结核病药品或将纳入集采范围，减轻结核负担。