文丨读懂财经

谁是下一个PD-1？LAG-3必然是热门选手。

作用机制与PD-1类似，且适用癌症数量同样不少......所以有人认为，LAG-3靶点，就是下一个PD-1。

国内创新药界大佬，也是纷纷押宝LAG-3，至少恒瑞医药、信达生物、康方生物等，都已经入局。

当然，也有人持有反对意见。毕竟，不是所有的“靶点”都能成药。

LAG-3靶点从被发现至今，已经31年，但全球尚无一款产品面世。核心原因在于，作用机制还没有完全理解透彻。

这也导致，目前个别药企开展的LAG-3单抗早期临床数据普遍一般。说不定，LAG-3单抗就不可能成药。

除此之外，还有第三种观点，那就是LAG-3单抗能够成药，但上限一定比不上PD-1。谁让PD-1，实在是太BUG了呢？

究竟哪一种观点更准确，目前似乎没有人能给出答案。那么，你更倾向于哪一种？

/ 01 /功能与PD-1类似，前景看上去更好

说到免疫细胞，相信大家都不会陌生。

每个人身体里都有“卫士”——免疫细胞。当外来病原体入侵时，种类繁多的免疫细胞能立刻识别并启动杀伤防御系统，以抵抗“入侵”者。

看到这里，你或许会有疑问：为什么免疫细胞能够精准打击“入侵”者，而不伤害健康组织？这是因为，免疫细胞与健康组织细胞之间，有互相通气的“暗号”。

比如大家熟知的PD-1与PD-L1，便是免疫细胞与健康细胞对接的“暗号”之一。当正常细胞表面的PD-L1，与免疫细胞表面的PD-1结合后，免疫细胞便能够知晓，这是“自己人”。

免疫细胞与正常细胞沟通的“桥梁”，不仅是PD-1/PD-L1。淋巴细胞活化基因3也是信号通路之一。

LAG-3是一个跨膜蛋白，主要表达在活化T细胞和NK细胞等免疫细胞表面。

通过与配体相互作用，LAG-3蛋白可以实现对免疫细胞活性的下调。这一功能，让LAG-3蛋白在自身免疫，肿瘤免疫和抗感染免疫中，都起着关键作用。

正是得益于这些“暗号”，让免疫细胞在正常情况下，只会精准打击敌人，而不伤害自己人。

但是，正如战争一样，这些“暗号”，也可能会被敌人利用，肿瘤或者病原体表面便会进化出这些通路，与免疫细胞结合，从而躲避追杀。也正因此，人们会患上与这些信号通路有关的疾病。

那么反过来，对于这些疾病的治疗的方式之一，便是阻断“信号通路”，让免疫细胞能够识别“敌军”，开启攻击模式。当下最为火爆的PD-1抑制剂便是如此。

看到这里，你大概会意识到，LAG-3理论上也是一个成药靶点。的确，目前已经得到证明的是，如果能够抑制LAG-3信号通路，能让免疫细胞重获杀伤功能。

另外还有一些研究发现，抑制LAG-3可能还有降低调节性T细胞（Treg）活性的功能。Treg会抑制人体内T细胞的活性。

相应的，Treg活性被抑制，T细胞的战斗力会加强。这一功能，是PD-1等通路所不具备的。理论上，LAG-3单抗，比PD-1单抗的发展潜力，更加诱人。

/ 02 /历时31年还未成药背后：“钥匙”还没找全

但一个尴尬的现实是，PD-1不仅已经问世，且早已经迈入重磅炸弹药物行列，而LAG-3领域，全球却未有一款药物诞生。

要知道，LAG-3蛋白早在1990年便已经被科学家发现，距离现在已经过去31年。

那么，为什么会出现这种情况呢？核心原因在于，LAG-3与配体的作用机制，要比PD-1复杂许多。

PD-1对接的“暗号”，只有PD-L1和PD-L2，针对性足够强，药物研发自然更容易。但能“打开”LAG-3蛋白这把锁的钥匙，似乎不止一把。

目前已经被证明的一把钥匙，是MHC II反式激活剂（CIITA）。免疫系统在很大程度上，要通过组织相容性复合物（MHCs）来识别肿瘤细胞。

你可以理解为，MHCs是一种“快递系统”，免疫细胞通过这一物质识别“敌军”，最终消灭“敌军”。MHC II便是其中一个物质。

LAG-3会与MHC-II相互作用，以阻止同一MHC分子与TCR和CD4结合，从而直接阻碍免疫应答中的TCR信号传导。这也导致，免疫细胞失去作用。

但除此之外，LAG-3能够结合的配体，似乎还有不少，至少目前已经发现的就有4个：FGL-1，Gal-3，LSECtin和α-syn。

尽管尚未研究α-syn对LAG3抑制功能的影响，但已显示FGL-1，Gal-3和LSECtin都会诱导LAG3抑制T细胞作用。

这只是当下已经被发现的。LAG-3蛋白究竟能结合多少个受体？答案目前无人能够揭晓。这也为该靶点的成药，带来了较大挑战。

至少目前来看，在仅针对单一钥匙的情况下，LAG-3单药早期临床效果并不好。

比如，此前默沙东公布的LAG-3单抗MK-4280一期临床数据，在18例其他治疗失败实体瘤患者中客观缓解率只有6％，疾病控制率只有17％。

从这一结果来看，MK-4280并没有显示出显著的抗肿瘤疗效。也难怪，在机制被发现31年之后，LAG-3领域依然未有药物诞生。

/ 03 /峰回路转，联合疗法开始突破

不过，眼下这一局面，似乎将要被打破。在与PD-1联合疗法的研究中，LAG-3单抗看到了曙光。

2021年3月25日，百时美施贵宝表示，公司产品LAG-3单抗relatlimab，联合O药治疗转移性或不可切除黑素瘤患者2/3期临床试验达到主要终点。

该临床对比联合疗法，与O药单药治疗效果是否存在差异，主要终点是无进展生存期。这也意味着，联合疗法的治疗效果更好。

这一消息，让市场对这一靶点开始有所憧憬。毕竟，这是全球首个三期临床成功的LAG-3单抗。

虽然单药效果可能并不突出，但联合疗法有所突破也不奇怪。

与仅表达LAG-3的T细胞相比，被LAG-3、PD-1双重抑制的T细胞，可能表现出更高的“疲劳强度”，也就是战斗力更弱。

与仅阻断PD-1通路相比，同时阻断PD-1和LAG-3通路，可能起到“1+1”大于2的结果。

这一猜想，很早就有科研人员提出。2010年，罗斯威尔公园癌症研究所与路德维希癌症研究所的科研人员，通过体外试验，证明了双重阻断LAG-3和PD-1可以明显增强T细胞“战斗力”。

基于此，该研究的科研人员提出，通过靶向治疗这些抑制性受体，可以潜在地改善抗肿瘤T细胞的功能。

眼下，百时美施贵宝的临床试验结果，便是将这一猜想进一步验证。

实际上，对于LAG-3联合疗法的探索，不仅限于PD-1。包括在T细胞同时表达的蛋白，理论上都可以尝试。

当下，这方面也有不少企业在探索。比如LAG-3和PI3Kδ抑制剂组合的治疗潜力，就有企业在研究。

从这个角度来说，LAG-3单抗在联合疗法领域大放异彩，也不无可能。

/ 04 /C位出道？LAG-3终极命运还需更多数据证明

在PD-1大获成功的情况下，肿瘤免疫疗法成为生物医药领域最热门的方向。

潜力出众的LAG-3单抗领域，自然无法避免。目前，国内市值排名居前的创新药玩家，基本都已经入局。

在LAG-3单抗领域已经布局的国内药企，包括恒瑞医药、信达生物、复宏汉霖、科伦药业等，其中进展较快的信达生物，已经进入临床一期阶段；

信达生物布局的不仅是单抗，还有PD-1+LAG-3双抗，目前已经进入临床申请阶段。

参与LAG-3/PD-（L）1双抗领域角逐的，还有再鼎医药、康方生物。其中康方生物临床进展最快，已经进入二期阶段。

随着百时美施贵宝相关产品三期临床获得成功，无疑会给这些企业更大的信心，也给了投资者更多期待。

当然，这并不意味着，LAG-3靶点C位出道已成定居。

毕竟，百时美施贵宝目前开展的三期临床，针对的黑色素瘤适应症对免疫疗法向来友好。百时美施贵宝其他适应症，还在临床当中，并未证明LAG-3的潜力。

即便是在黑色素瘤适应症，百时美施贵宝三期临床数据暂未披露，更为关键的次要终点——总生存期以及客观缓解率数据，还在随访当中。

这也意味着，LAG-3是不是PD-1之后的又一个爆款产品，还需要更多的数据来证明。

目前来看，全球领域内，百时美施贵宝在LAG-3领域布局最多、研发进展最快。LAG-3能否C位出道，百时美施贵宝或许会率先给出答案。

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