记者 | 范嘉智

编辑 | 陈菲遐

近日，国家药监局发布《中华人民共和国药品管理法实施条例（修订草案征求意见稿）》，文件鼓励药企原始创新，加快上市节奏。

相关统计显示，2021年国内创新药审批节奏进一步加快，年内获批上市创新药械数目创5年新高。Wind数据显示，2021年A股港股研发费用最高的3家药企分别是百济神州（688235.SH）、恒瑞医药（600276.SH）和复星医药（600196.SH）。

根据界面新闻统计，研发费用最高的10家药企费用总计接近400亿元。这些药企研发投入有何特征和相应产出？有可能面临哪些阶段性风险？

投入产出几何

界面新闻统计了港股、A股医药企业2021年研发费用排名。其中，百济神州以95.38亿元的研发费用遥遥领先，这一不菲支出主要源于国际临床试验开展。根据披露，百济神州全球临床入组超过14500人，覆盖超过45个国家和地区，约半数受试者来自海外。

产出端，百济神州BTK小分子抑制剂百悦泽——适用于慢性淋巴细胞白血病等血液系统肿瘤，针对适应症CLL分别在美国、欧洲和中国递交上市申请并获受理。PD-1百泽安（替雷利珠单抗）新增3项适应症，均获纳入国家医保。新增5款抗肿瘤药国内获批等。

恒瑞医药以59.43亿元研发费用排名第二，考虑到约2600万元资本化研发投入，2021年其研发投入达62.03亿元。国际化同样是恒瑞医药研发费用增加的主要原因。根据披露，2021年公司海外研发投入达12.36亿元，开展了20项国际临床试验，其中7项国际多中心临床。

产出端，恒瑞医药获得创新药批件10个、仿制药批件16个。重点产品方面，PD-1卡瑞利珠单抗国内新增获批4个适应症；抗肿瘤药氟唑帕利胶囊、麻醉药甲苯磺酸瑞马唑仑各增加1个适应症。注射用卡莫司汀在美国和澳大利亚获批上市。

本土药企出海热情不断高涨，也在不断加入全球创新药交易体系，License-in/out（授权许可交易）规模不断刷新记录。2021年1月，百济神州与诺华就替雷利珠单抗达成最高22亿美元License-out协议，7个月后这一记录又被荣昌生物（688331.SH）刷新。

值得注意的是，更多倚重License-in模式的药企再鼎医药（09688.HK）以36.55亿元研发费用上榜。与前述几家公司不同，再鼎医药研发费用更多由支付给CRO和CMO的服务费组成。目前公司已有两款新药擎乐和则乐（尼拉帕利），一款医疗器械产品爱普盾成功引入国内。

通过License-in或通过组建合资公司引入新药的模式屡见不鲜。2021年6月，复星医药的产品奕凯达(阿基仑赛注射液)获批上市，成为国内首款CAR-T细胞治疗产品，该产品由复星医药旗下合资公司复星凯特开发。

2021年，复星医药以38.34亿元研发费用排名第三，期间公司增加了对生物药和小分子创新药对研发投入，并加大了对创新孵化平台对投入。根据披露，复星医药将围绕重点疾病领域搭建和形成小分子、抗体、细胞治疗平台，并积极探索RNA、溶瘤病毒、基因治疗、靶向蛋白降解等前沿技术领域。

有哪些风险？

本土创新药企触角不断向外延伸，风险亦与之相伴。

2月10日，信达生物（01801.HK）开发的PD-1信迪利单抗美国上市申请在FDA肿瘤药物咨询委员会议上以14：1的结果宣告失利。委员会建议需要在获批前补充额外临床试验，证明信迪利单抗在美国人群和美国医疗实践中的适用性。

无独有偶，5月2日和黄医药（00013.HK）宣布，美国FDA 已就索凡替尼用于治疗胰腺和非胰腺神经内分泌瘤的新药上市申请发出完整回复函。FDA 认为当前基于两项成功的中国III期研究以及一项美国桥接研究，尚不足以支持药品现时于美国获批。和黄医药需要纳入更多代表美国患者人群的国际多中心临床试验（MRCT）来支持美国获批。

两个失败案例都折射出药企进入美国市场的风险，其中充分的美国患者人群临床试验数据是核心，这将意味着更高的研发费用。实际上，信达生物与和黄生物均属研发支出较高的国内药企，2021年研发费用分别达24.78亿元和19.07亿元。

另两家药企进入美国市场的尝试也进入关键阶段。5月4日，君实生物（688180.SH）称，美国FDA就君实生物PD-1特瑞普利单抗上市申请发出回复信，要求进行一项质控流程变更。君实生物计划与FDA 直接会面，并预计于2022 年仲夏之前重新提交申请。

5月12日，恒瑞医药发布公告称其开发的PD-1卡瑞利珠单抗联合甲磺酸阿帕替尼片（VEGFR2抑制剂）的国际多中心III期临床试验达到主要研究终点，公司计划近期向美国FDA递交新药上市申请的沟通交流申请。基于此项研究，此前卡瑞利珠单抗治疗晚期肝细胞癌适应症获得FDA孤儿药资格

此外，产品自身的风险亦不容小觑。5月11日，跨国药企罗氏宣布其TIGIT免疫疗法联合阿替利珠单抗治疗NSCLC的研究未达到主要终点；3月30日，TIGIT免疫疗法联合阿替利珠单抗与化疗治疗小细胞肺癌的研究亦宣告失败。

这给“重仓”TIGIT这一靶点的百济神州不小的压力，2021年12月，百济神州就其TIGIT单抗药物同药企诺华达成最高28亿美元的协议；如果TIGIT被证明没有太大潜力，那么这项协议的价值将大大缩水。

类似的事件也曾发生。去年11月，再鼎医药发布公告称其合作伙伴开发的瑞派替尼（即擎乐）一项针对伊马替尼治疗胃肠道间质瘤（GIST）患者的III期临床试验，未达到改善无进展生存期的研究终点。