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双抗 or 联合疗法,谁是PD-1黄金搭档LAG-3的最优解?

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双抗 or 联合疗法,谁是PD-1黄金搭档LAG-3的最优解?

未来谁能率先弯道超车呢?

文|氨基财经 方涛之

6月23日,中国生物制药斥资1.61亿美元收购F-star。F-star的管线中临床进度最为靠前的产品是一款LAG-3/PD-L1双抗。

对于PD-1和LAG-3这个组合,相信大部分人已经不陌生了。

今年3月份,百时美施贵宝的PD-1+LAG-3联合疗法获批上市,让LAG-3成了免疫抑制剂领域的“新秀”。

围绕着LAG-3的研发也随之火了起来,国内外不少药企纷纷将LAG-3与PD-1联合疗法提上日程。

除此之外,也有玩家另辟蹊径,信达生物、再鼎医药、岸迈生物、康方生物四位玩家选择以双抗的形式开发LAG-3。

虽然从工艺上来说,LAG-3/PD-1研发的技术壁垒更高,但从理论上来说,LAG-3/PD-1双抗相比联合疗法能够激发更强的T细胞活化,并且拥有克服PD-1耐药性的潜力。

随着中国生物制药并购F-star,LAG-3双抗玩家又多了一位。看起来,这个赛道还在吸引着更多的玩家入局。

那么,双抗和联合疗法,究竟谁才是LAG-3/PD-1的最优解?

LAG-3+PD-1联合疗法为双抗开道

不夸张地说,LAG-3的“命”是PD-1救回来的。

虽然早在1990年LAG-3便被发现,但是LAG-3单药研发的一直都不顺利。

此前默沙东公布的LAG-3单抗MK-4280一期临床数据,在18例其他治疗失败实体瘤患者中客观缓解率只有6%,疾病控制率只有17%;葛兰素史克则直接终止了LAG-3单抗IMP731的II期临床研究项目。

好在,随着PD-1联合疗法的兴起,LAG-3靶点也迎来了峰回路转的时刻。

我们都知道,PD-1是一种检查点抑制剂,能够和PD-L1结合,让“上头”的 T细胞冷静下来,以免误伤到人体正常细胞。

不过,这种抑制机制也可以阻止免疫系统杀死癌细胞。因而,我们用PD-1/PD-L1单抗阻断这种抑制机制,恢复T细胞的杀伤力,也就是给免疫系统“松刹车”。

与PD-1相似,LAG-3也是检查点抑制剂,能够与MHC-II类分子(主要组织相容性复合体)结合。MHC蛋白负责将外来抗原呈递给免疫系统,激活T细胞攻击。不过,当MHC与LAG-3结合时,T细胞活化也被抑制,这就给了癌细胞可乘之机。

因此,抑制LAG-3同样能给免疫系统“松刹车”。那么,两个刹车一起松,会不会对癌细胞的杀伤性更强?答案是,会。

虽然LAG-3和PD-1同为免疫检查点抑制剂,但它们介导不同的信号通路,能产生协同作用,导致效应T细胞的耗竭。

并且,临床前研究发现在人体肿瘤组织的浸润淋巴细胞上共表达LAG3和PD-1,理论上同时抑制PD-1/PD-L1、LAG-3/MHC-II这两条信号通路可以更有效地解除免疫抑制,达到抗肿瘤效果。

也就是说,同时松掉这两个刹车,将会起到1+1>2的作用。

3月份,百时美施贵宝的LAG-3抗体Relatlimab联合PD-1抗体Nivolumab,治疗转移性黑色素瘤获批上市,也进一步证明了LAG-3和PD-1协同作用机制的有效性。

围绕着LAG-3+PD-1的联合疗法研发变得如火如荼,不过也有不少玩家瞄准了LAG-/PD-1组合的另一种解题方法,双抗。

有联合疗法的成功在前,LAG-3/PD-1双抗的可行性被进一步证明。那么,双抗的表现会更好吗?

潜在疗效、耐药性优势,双抗能否弯道超车

你可能会有疑惑,联合疗法已经被证明可行,为何还要研发更复杂的双抗?答案或许在于,与联合疗法相比,双抗疗法的作用会更强。

具体来说,双抗疗法的提升空间主要在于两方面。

一方面,多通路解除免疫检查点抑制可以激发更强的抗肿瘤协同效应。

LAG3/PD-1双抗可以桥接PD-L1阳性细胞和LAG3阳性细胞。这种桥接作用可以将表达PD-L1的肿瘤细胞与表达LAG-3的T细胞拉近,从而形成稳定的T细胞抗原受体,进一步激活T细胞,使得T细胞获得更强的免疫激活能力。

以双抗FS118为例,在临床前实验中,已经初步展示了LAG-3/PD-L1双抗的更强效力。研究显示,在高表达LAG-3、PD-L1的T细胞中,FS118比单一抗体或LAG-3/PD-L1组合成分显示出更强的活性。

另一方面,双抗的优势在于对抗耐药性的潜力。

虽然PD-1/PD-L1在对抗肿瘤方面有着强效的作用,但由于治疗过程中的原发性和获得性耐药,有相当一部分患者会逐渐无药可用。

如今,LAG-3/PD-1双抗或许有潜力能解决这一问题。

一项对于小鼠的研究发现,LAG-3的脱落对PD-1阻断耐药的作用。该研究表明,不能从T 细胞表面脱落的LAG-3会使小鼠对PD-1治疗出现耐药性。并且在临床上,高表达的LAG-3往往和PD-1治疗的不良结果相关。

这也就意味着,LAG-3表达的增加可能是导致患者产生PD-1 /PD-L1治疗耐药的机制之一。

而与LAG-3+PD-1联合疗法相比,双抗能够驱动T细胞表面LAG-3的脱落,以降低T细胞表面的LAG-3表达。

仍以FS118为例,其双抗的设计增加了PD-L1介导的LAG-3脱落功能,以防止PD-1通路抑制后补偿上调LAG3而产生的耐药性。

在FS118单药治疗末线晚期PD-1耐药头颈鳞癌的临床II试验中,已经体现出双抗设计解决PD-1耐药的潜力。试验中获得性耐药患者的完全缓解、疾病稳定时间长于三个月,而初期耐药的患者的疾病进展、稳定时间则要小于等于三个月。

不过,LAG-3/PD-1双抗究竟能否达到比两个单抗联用更优秀的协同效应,还需要更多临床数据来验证。

除了以上两方面潜在优势,双抗已被研究明确的优势还在于,比多个单抗联用的使用更为方便。

未来,如果双抗的潜在优势能够获得临床实验证明,那么LAG-3/PD-1双抗或许能够完成对于LAG-3+PD-1联合疗法的弯道超车

国内玩家的LAG-3双抗竞备赛

国内也有不少玩家布局了LAG-3,不过相比之下更多玩家布局的是LAG-3单抗,LAG-3双抗赛道的玩家寥寥无几。

根据中金研报统计,截至3月21日,国内药企布局LAG-3双抗的仅有再鼎医药、信达生物、康方生物、岸迈生物四家。

其中,再鼎医药是进度最快的。早在2018年,再鼎医药便从MacroGenics公司引进了LAG-3/PD-1双抗Tebotelimab。

在2020年SITC大会上公布的I期数据显示,MGD013与HER2单抗联用在晚期一线患者中初步总体缓解率 (ORR) 为40%。

在安全性方面,MGD01安全性良好,3级不良事件的发生率为19.4%,没有4-5级严重不良反应。目前,MGD013最快的一项临床研究已经进入三期,预计2023年完成。或许在不久后,我们就能看到,LAG-3双抗的真正实力如何。

在今年的ASCO大会上,康方生物也带来了LAG-3/PD-1双抗AK129的临床前结果。

在临床前研究中,AK129能够效阻断PD-1及LAG-3介导的免疫抑制,并且与PD-1+LAG-3的联合疗法相比,AK129双抗可以介导更强的免疫激活。

另外,岸迈生物的双抗EMB-02体内活性研究结果也显示,LAG-3/PD-1双抗不仅比LAG-3单抗要好,也比LAG-3+PD-1联用更好。

信达生物的IBI323则是同时靶向PD-L1、LAG-3的2+2对称型的双抗,根据2021年发表在《OncoImmunology》一篇论文,在临床前研究中用IBI323双重阻断 PD-L1/LAG-3通路,能克服原发性和获得性抗 PD-(L)1 耐药性。

值得一提的是,信达生物是唯一一家,既布局了LAG-3单抗,又布局了LAG-3双抗的玩家。由此不难猜测,信达生物对LAG-3抱有很大期望。

不过,以上这些研究大都处于早期,要想真正证明自家的LAG-3双抗优于联合疗法,还需要更多的临床研究。

未来谁能率先弯道超车呢?让我们继续看下去。

本文为转载内容,授权事宜请联系原著作权人。

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双抗 or 联合疗法,谁是PD-1黄金搭档LAG-3的最优解?

未来谁能率先弯道超车呢?

文|氨基财经 方涛之

6月23日,中国生物制药斥资1.61亿美元收购F-star。F-star的管线中临床进度最为靠前的产品是一款LAG-3/PD-L1双抗。

对于PD-1和LAG-3这个组合,相信大部分人已经不陌生了。

今年3月份,百时美施贵宝的PD-1+LAG-3联合疗法获批上市,让LAG-3成了免疫抑制剂领域的“新秀”。

围绕着LAG-3的研发也随之火了起来,国内外不少药企纷纷将LAG-3与PD-1联合疗法提上日程。

除此之外,也有玩家另辟蹊径,信达生物、再鼎医药、岸迈生物、康方生物四位玩家选择以双抗的形式开发LAG-3。

虽然从工艺上来说,LAG-3/PD-1研发的技术壁垒更高,但从理论上来说,LAG-3/PD-1双抗相比联合疗法能够激发更强的T细胞活化,并且拥有克服PD-1耐药性的潜力。

随着中国生物制药并购F-star,LAG-3双抗玩家又多了一位。看起来,这个赛道还在吸引着更多的玩家入局。

那么,双抗和联合疗法,究竟谁才是LAG-3/PD-1的最优解?

LAG-3+PD-1联合疗法为双抗开道

不夸张地说,LAG-3的“命”是PD-1救回来的。

虽然早在1990年LAG-3便被发现,但是LAG-3单药研发的一直都不顺利。

此前默沙东公布的LAG-3单抗MK-4280一期临床数据,在18例其他治疗失败实体瘤患者中客观缓解率只有6%,疾病控制率只有17%;葛兰素史克则直接终止了LAG-3单抗IMP731的II期临床研究项目。

好在,随着PD-1联合疗法的兴起,LAG-3靶点也迎来了峰回路转的时刻。

我们都知道,PD-1是一种检查点抑制剂,能够和PD-L1结合,让“上头”的 T细胞冷静下来,以免误伤到人体正常细胞。

不过,这种抑制机制也可以阻止免疫系统杀死癌细胞。因而,我们用PD-1/PD-L1单抗阻断这种抑制机制,恢复T细胞的杀伤力,也就是给免疫系统“松刹车”。

与PD-1相似,LAG-3也是检查点抑制剂,能够与MHC-II类分子(主要组织相容性复合体)结合。MHC蛋白负责将外来抗原呈递给免疫系统,激活T细胞攻击。不过,当MHC与LAG-3结合时,T细胞活化也被抑制,这就给了癌细胞可乘之机。

因此,抑制LAG-3同样能给免疫系统“松刹车”。那么,两个刹车一起松,会不会对癌细胞的杀伤性更强?答案是,会。

虽然LAG-3和PD-1同为免疫检查点抑制剂,但它们介导不同的信号通路,能产生协同作用,导致效应T细胞的耗竭。

并且,临床前研究发现在人体肿瘤组织的浸润淋巴细胞上共表达LAG3和PD-1,理论上同时抑制PD-1/PD-L1、LAG-3/MHC-II这两条信号通路可以更有效地解除免疫抑制,达到抗肿瘤效果。

也就是说,同时松掉这两个刹车,将会起到1+1>2的作用。

3月份,百时美施贵宝的LAG-3抗体Relatlimab联合PD-1抗体Nivolumab,治疗转移性黑色素瘤获批上市,也进一步证明了LAG-3和PD-1协同作用机制的有效性。

围绕着LAG-3+PD-1的联合疗法研发变得如火如荼,不过也有不少玩家瞄准了LAG-/PD-1组合的另一种解题方法,双抗。

有联合疗法的成功在前,LAG-3/PD-1双抗的可行性被进一步证明。那么,双抗的表现会更好吗?

潜在疗效、耐药性优势,双抗能否弯道超车

你可能会有疑惑,联合疗法已经被证明可行,为何还要研发更复杂的双抗?答案或许在于,与联合疗法相比,双抗疗法的作用会更强。

具体来说,双抗疗法的提升空间主要在于两方面。

一方面,多通路解除免疫检查点抑制可以激发更强的抗肿瘤协同效应。

LAG3/PD-1双抗可以桥接PD-L1阳性细胞和LAG3阳性细胞。这种桥接作用可以将表达PD-L1的肿瘤细胞与表达LAG-3的T细胞拉近,从而形成稳定的T细胞抗原受体,进一步激活T细胞,使得T细胞获得更强的免疫激活能力。

以双抗FS118为例,在临床前实验中,已经初步展示了LAG-3/PD-L1双抗的更强效力。研究显示,在高表达LAG-3、PD-L1的T细胞中,FS118比单一抗体或LAG-3/PD-L1组合成分显示出更强的活性。

另一方面,双抗的优势在于对抗耐药性的潜力。

虽然PD-1/PD-L1在对抗肿瘤方面有着强效的作用,但由于治疗过程中的原发性和获得性耐药,有相当一部分患者会逐渐无药可用。

如今,LAG-3/PD-1双抗或许有潜力能解决这一问题。

一项对于小鼠的研究发现,LAG-3的脱落对PD-1阻断耐药的作用。该研究表明,不能从T 细胞表面脱落的LAG-3会使小鼠对PD-1治疗出现耐药性。并且在临床上,高表达的LAG-3往往和PD-1治疗的不良结果相关。

这也就意味着,LAG-3表达的增加可能是导致患者产生PD-1 /PD-L1治疗耐药的机制之一。

而与LAG-3+PD-1联合疗法相比,双抗能够驱动T细胞表面LAG-3的脱落,以降低T细胞表面的LAG-3表达。

仍以FS118为例,其双抗的设计增加了PD-L1介导的LAG-3脱落功能,以防止PD-1通路抑制后补偿上调LAG3而产生的耐药性。

在FS118单药治疗末线晚期PD-1耐药头颈鳞癌的临床II试验中,已经体现出双抗设计解决PD-1耐药的潜力。试验中获得性耐药患者的完全缓解、疾病稳定时间长于三个月,而初期耐药的患者的疾病进展、稳定时间则要小于等于三个月。

不过,LAG-3/PD-1双抗究竟能否达到比两个单抗联用更优秀的协同效应,还需要更多临床数据来验证。

除了以上两方面潜在优势,双抗已被研究明确的优势还在于,比多个单抗联用的使用更为方便。

未来,如果双抗的潜在优势能够获得临床实验证明,那么LAG-3/PD-1双抗或许能够完成对于LAG-3+PD-1联合疗法的弯道超车

国内玩家的LAG-3双抗竞备赛

国内也有不少玩家布局了LAG-3,不过相比之下更多玩家布局的是LAG-3单抗,LAG-3双抗赛道的玩家寥寥无几。

根据中金研报统计,截至3月21日,国内药企布局LAG-3双抗的仅有再鼎医药、信达生物、康方生物、岸迈生物四家。

其中,再鼎医药是进度最快的。早在2018年,再鼎医药便从MacroGenics公司引进了LAG-3/PD-1双抗Tebotelimab。

在2020年SITC大会上公布的I期数据显示,MGD013与HER2单抗联用在晚期一线患者中初步总体缓解率 (ORR) 为40%。

在安全性方面,MGD01安全性良好,3级不良事件的发生率为19.4%,没有4-5级严重不良反应。目前,MGD013最快的一项临床研究已经进入三期,预计2023年完成。或许在不久后,我们就能看到,LAG-3双抗的真正实力如何。

在今年的ASCO大会上,康方生物也带来了LAG-3/PD-1双抗AK129的临床前结果。

在临床前研究中,AK129能够效阻断PD-1及LAG-3介导的免疫抑制,并且与PD-1+LAG-3的联合疗法相比,AK129双抗可以介导更强的免疫激活。

另外,岸迈生物的双抗EMB-02体内活性研究结果也显示,LAG-3/PD-1双抗不仅比LAG-3单抗要好,也比LAG-3+PD-1联用更好。

信达生物的IBI323则是同时靶向PD-L1、LAG-3的2+2对称型的双抗,根据2021年发表在《OncoImmunology》一篇论文,在临床前研究中用IBI323双重阻断 PD-L1/LAG-3通路,能克服原发性和获得性抗 PD-(L)1 耐药性。

值得一提的是,信达生物是唯一一家,既布局了LAG-3单抗,又布局了LAG-3双抗的玩家。由此不难猜测,信达生物对LAG-3抱有很大期望。

不过,以上这些研究大都处于早期,要想真正证明自家的LAG-3双抗优于联合疗法,还需要更多的临床研究。

未来谁能率先弯道超车呢?让我们继续看下去。

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