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动不动就跟FDA唱反调,“智囊团”委员会在想什么

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动不动就跟FDA唱反调,“智囊团”委员会在想什么

他们的核心标准只有一个,那就是以患者为中心,永远铭记制药的初衷是为了人。

图片来源:Unsplash-Kai Pilger

文|氨基观察

你可能再也找不出一家,如FDA一般,拥有世界级权威和声望的同时,质疑与谩骂缠身的公权机构了。

既以全球最严格、体系最完胜的药物监管机构而著称,成为全球医药监管的风向标,也有无数“黑历史”。有研究发现,FDA平均每11.7年就有三种已批准的药物因安全性问题被停止上市。

最近的黑历史,或许要属阿尔兹海默症新药Aduhelm。FDA顶着专家咨询委员会全盘否定的压力放行,而不到一年,Aduhelm就因效果存疑、治疗费过高而走向退市深渊……

既得利益者的重重阻饶,急切寻求新药治病的汹涌民意,围绕金钱、权力、疾病与生命,FDA需要再三权衡。

相比之下,FDA背后的智囊团——FDA专家咨询委员会,需要考虑的就简单许多。

他们的核心标准只有一个,那就是以患者为中心,永远铭记制药的初衷是为了人。

也是如此,FDA专家咨询委员会给出的意见,时不时也会与FDA的想法相左,大唱反调。

大部分情况下,委员会还是会影响FDA的决策。可以说,正是在FDA专家咨询委员会的协同下,FDA能够不断调整,为美国的创新药打造一个自由与严谨同在的研发环境。这于当下国内创新药的发展与监管,也不失为一重要启示。

/ 01 /被FDA质疑的Polivy

新药上市向来不是一件容易的事情。

最近,FDA就给罗氏的CD79b ADC药物Polivy泼了一盆冷水。三期临床虽达到了终点,但FDA质疑Polivy三期临床数据不足以支撑其获批上市。

FDA的质疑并不意味着Polivy获批无望,但其上市之路必然不会太顺利。

实际上,Polivy并不算是一款新药,早在2019年Polivy就获得FDA批准,用于二线治疗弥漫大B细胞淋巴瘤(LBCL)。

不过,鉴于LBCL二线治疗高手云集且想象空间有限,Polivy销售并不算理想,2022年收入仅为5亿美元。

为了获得更大的想象空间,罗氏意在用Polivy替换当前LBCL一线疗法R-CHOP(利妥昔单抗、环磷酰胺、多柔比星、长春新碱、泼尼松)中的长春新碱(O)。

按照杰富瑞分析师测算,如果进攻一线疗法之路顺利,Polivy的销售峰值将达到20亿美元。不过,Polivy的扩张之路遇到了最大的阻碍,即FDA对Polivy一线治疗LBCL的三期临床数据表示质疑。

首先,FDA表示,与目前的标准治疗对照组相比,Polivy给患者带来的PFS(无进展生存期)获益不明显。

在这项名为POLARIX的三期试验中,相比对照组,Polivy组1年和2年的PFS率改善分别为4.1%和6.5%,实验组和对照组的PFS率的差异并不大。因此,FDA认为Polivy带来的PFS改善是否具有临床意义,有待商榷。

其次,与对照组相比,Polivy组缺乏OS(总生存期)改善。

在最终的OS分析中,中位随访39.7个月时间后,Polivy组未能证明具有统计学意义的OS获益。更糟糕的是,试验中最大的患者亚组,DLBCL NOS亚型患者的HR=1.02(风险比)。

风险比是评估试验组与对照组相比,发生终点事件的风险的比值。HR大于1意味着,相比标准治疗,Polivy组方案的疗效更差,增加了2%的疾病进展或死亡风险。

也就是说,Polivy可能会给这部分患者带来反作用。

最后,FDA表示,这项研究中的其他终点指标,虽有支持作用,但仍有局限性。

EFS(无事件生存期)结果虽有统计学显著性,但2年获益程度仅为6.2%,获益较为有限。而CR(完全缓解)率,p值为0.1557。通常情况下,0.05的p值被认为是可接受错误的边界水平。而在该统计中,p值为0.1557,这也就意味着CR率的差异均无统计学意义。

不过,不管怎么说,这项临床实验还是达到了临床终点,只不过数据没那么好。那么。到底批不批,FDA也犯起了选择困难症。

/ 02 /被FDA委员会力挺的Polivy

药品监管涉及的学科众多,有时候面对纷繁复杂的新药,监管部门也会显得力不从心。所以,面对一些拿不定主意的案例时,FDA就会求助“智囊团”专家咨询委员会。

专家咨询委员则以听证会的形式,就FDA纠结或存有争议的问题进行公开讨论和投票表决,来向FDA提出建议。虽然“智囊团”的结论不具法律效力,但FDA基本上不会违背外部专家组投票的结果。

这一次,关于是否批准Polivy用于LBCL一线治疗,FDA向咨询委员会发出了求助。

3月9日,FDA肿瘤药物咨询委员会以11票对2票的投票结果,支持Polivy替代长春新碱成为LBCL一线组合疗法中一部分。

这种支持,与FDA对Polivy的质疑形成了鲜明的对比。那么,咨询委员会为何会以高票支持Polivy呢?答案,或许在于Polivy真正满足了未满足的临床需求。

虽然从PFS数据上来看,Polivy给患者带来的获益并不算太明显,但不可否认这一临床试验的确获得了积极的结果。

要知道,在过去的20多年里,研究人员尝试过多种药物来提高LBCL一线治疗的临床数据,但几乎都以失败告终。所以,这次Polivy的临床数据,哪怕只获得了微小的胜利,在LBCL一线治疗领域也颇具意义。

关于FDA质疑PFS数据,希望看到OS数据的顾虑,咨询委员会的考量是,如果等到OS数据出炉,可能还需要大约10年时间。在这期间,那些期望降低2年内疾病进展的患者无药可用。并且,若10年后数据证明Polivy具有价值,那么会让不少患者错过一款更有效的药物,耽误患者的治疗。

对于咨询委员会来说,一款药物如果能够治愈更多的患者,那就算是一场胜利。

此外,Polivy能够获得咨询委员会专家们的支持,在于其能够减少患者对后续治疗的需求。

LBCL是一种极易复发的血液肿瘤,高达40%的患者在初始治疗后难以治愈或出现复发。目前针对这些复发患者可用的治疗手段并不多,预后也并不好。因此,药物能否减少治疗后的复发,也是专家委员会颇为在意之处。

在原本的一线治疗方案中,有30.3%的患者需要进行后续治疗,而在Polivy治疗组,这一数字为22.5%。

在咨询委员会看来,改善LBCL护理,可能需要从看似很小的增量开始,但要像Polivy具有临床意义和统计学意义。

当然,咨询委员会的支持并不代表Polivy一定能够获批,最终的决定权,还是在FDA手上。但在大部分情况下,FDA的决定还是与咨询委员会的决定相同。

有咨询委员会的撑腰,Polivy获批的几率会更大一些。

/ 03 /FDA咨询委员会的算盘

Polivy最终能否获批,答案预计将在一个月后揭晓。

而围绕着Polivy的质疑与支持,让我们看到了FDA咨询委员会在新药评审方面的态度。很简单,即药物能否为患者带来真正的获益,即使有限。

对待能够真正给患者带来临床获益的药物,委员会的态度就是支持。比如,当初新冠疫情伊始,面对从未运用到人类身上的mRNA疫苗技术,委员会就全体投了通过票。

通过的原因也很简单,委员会认为mRNA疫苗收益大于风险。后来的事也证明了,FDA专家咨询委员会当时的决议是正确的。

而对待那些患者获益不明的药物,委员会的态度也很明确,就是拒绝。

比如,针对渤健的阿尔茨海默症药物aducanumab。在听证会上,委员会围绕四个讨论aducanumab效果的问题进行了投票,最终结果都认为aducanumab不能给患者带来临床获益,因此,委员会也对这款药物提出了反对上市的建议。

在FDA罔顾委员会建议,为aducanumab开了绿灯后,委员会认为FDA的决定在科学和临床方面都是站不住脚的,甚至有三位委员会专家愤然离职。

从上述案例,我们不难发现,FDA咨询委员会坚守的原则,是以患者为中心、满足临床未满足需求。

“满足临床未满足需求”,这句话说起来容易,也可以出自任何人之口,但真正能够了解并引领创新药潮流的可能是FDA、委员会中为数不多的几个人。而比他们更具权威的是真实的临床用药数据,选择适合的患者、适合的适应症,确保药物的有效性、安全性,这是所有创新药企的最高使命。

制药的目的是为患者服务,目前,国内医药政策持续收紧、标准一再提高,持续向FDA等制药领域最高监管标准靠拢。

但实际上,除了严格这一标准,FDA专家咨询委员会面对新药松弛有度的态度,对于我们或许也有一定的借鉴意义。

在今年召开的两会上,有药企便建言,希望在药品审批无先例可参照时,可以组建专家顾问团队,公开透明地讨论和辩论,最终通过专家投票的方式给出建议,CDE再酌情决定。

这不难理解,在药企眼中,当下正处于萌芽阶段的创新药,不仅需要严格的标准,也需要温柔的鼓励。

当然,一切的前提是,以患者为中心,满足临床未满足需求。

本文为转载内容,授权事宜请联系原著作权人。

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动不动就跟FDA唱反调,“智囊团”委员会在想什么

他们的核心标准只有一个,那就是以患者为中心,永远铭记制药的初衷是为了人。

图片来源:Unsplash-Kai Pilger

文|氨基观察

你可能再也找不出一家,如FDA一般,拥有世界级权威和声望的同时,质疑与谩骂缠身的公权机构了。

既以全球最严格、体系最完胜的药物监管机构而著称,成为全球医药监管的风向标,也有无数“黑历史”。有研究发现,FDA平均每11.7年就有三种已批准的药物因安全性问题被停止上市。

最近的黑历史,或许要属阿尔兹海默症新药Aduhelm。FDA顶着专家咨询委员会全盘否定的压力放行,而不到一年,Aduhelm就因效果存疑、治疗费过高而走向退市深渊……

既得利益者的重重阻饶,急切寻求新药治病的汹涌民意,围绕金钱、权力、疾病与生命,FDA需要再三权衡。

相比之下,FDA背后的智囊团——FDA专家咨询委员会,需要考虑的就简单许多。

他们的核心标准只有一个,那就是以患者为中心,永远铭记制药的初衷是为了人。

也是如此,FDA专家咨询委员会给出的意见,时不时也会与FDA的想法相左,大唱反调。

大部分情况下,委员会还是会影响FDA的决策。可以说,正是在FDA专家咨询委员会的协同下,FDA能够不断调整,为美国的创新药打造一个自由与严谨同在的研发环境。这于当下国内创新药的发展与监管,也不失为一重要启示。

/ 01 /被FDA质疑的Polivy

新药上市向来不是一件容易的事情。

最近,FDA就给罗氏的CD79b ADC药物Polivy泼了一盆冷水。三期临床虽达到了终点,但FDA质疑Polivy三期临床数据不足以支撑其获批上市。

FDA的质疑并不意味着Polivy获批无望,但其上市之路必然不会太顺利。

实际上,Polivy并不算是一款新药,早在2019年Polivy就获得FDA批准,用于二线治疗弥漫大B细胞淋巴瘤(LBCL)。

不过,鉴于LBCL二线治疗高手云集且想象空间有限,Polivy销售并不算理想,2022年收入仅为5亿美元。

为了获得更大的想象空间,罗氏意在用Polivy替换当前LBCL一线疗法R-CHOP(利妥昔单抗、环磷酰胺、多柔比星、长春新碱、泼尼松)中的长春新碱(O)。

按照杰富瑞分析师测算,如果进攻一线疗法之路顺利,Polivy的销售峰值将达到20亿美元。不过,Polivy的扩张之路遇到了最大的阻碍,即FDA对Polivy一线治疗LBCL的三期临床数据表示质疑。

首先,FDA表示,与目前的标准治疗对照组相比,Polivy给患者带来的PFS(无进展生存期)获益不明显。

在这项名为POLARIX的三期试验中,相比对照组,Polivy组1年和2年的PFS率改善分别为4.1%和6.5%,实验组和对照组的PFS率的差异并不大。因此,FDA认为Polivy带来的PFS改善是否具有临床意义,有待商榷。

其次,与对照组相比,Polivy组缺乏OS(总生存期)改善。

在最终的OS分析中,中位随访39.7个月时间后,Polivy组未能证明具有统计学意义的OS获益。更糟糕的是,试验中最大的患者亚组,DLBCL NOS亚型患者的HR=1.02(风险比)。

风险比是评估试验组与对照组相比,发生终点事件的风险的比值。HR大于1意味着,相比标准治疗,Polivy组方案的疗效更差,增加了2%的疾病进展或死亡风险。

也就是说,Polivy可能会给这部分患者带来反作用。

最后,FDA表示,这项研究中的其他终点指标,虽有支持作用,但仍有局限性。

EFS(无事件生存期)结果虽有统计学显著性,但2年获益程度仅为6.2%,获益较为有限。而CR(完全缓解)率,p值为0.1557。通常情况下,0.05的p值被认为是可接受错误的边界水平。而在该统计中,p值为0.1557,这也就意味着CR率的差异均无统计学意义。

不过,不管怎么说,这项临床实验还是达到了临床终点,只不过数据没那么好。那么。到底批不批,FDA也犯起了选择困难症。

/ 02 /被FDA委员会力挺的Polivy

药品监管涉及的学科众多,有时候面对纷繁复杂的新药,监管部门也会显得力不从心。所以,面对一些拿不定主意的案例时,FDA就会求助“智囊团”专家咨询委员会。

专家咨询委员则以听证会的形式,就FDA纠结或存有争议的问题进行公开讨论和投票表决,来向FDA提出建议。虽然“智囊团”的结论不具法律效力,但FDA基本上不会违背外部专家组投票的结果。

这一次,关于是否批准Polivy用于LBCL一线治疗,FDA向咨询委员会发出了求助。

3月9日,FDA肿瘤药物咨询委员会以11票对2票的投票结果,支持Polivy替代长春新碱成为LBCL一线组合疗法中一部分。

这种支持,与FDA对Polivy的质疑形成了鲜明的对比。那么,咨询委员会为何会以高票支持Polivy呢?答案,或许在于Polivy真正满足了未满足的临床需求。

虽然从PFS数据上来看,Polivy给患者带来的获益并不算太明显,但不可否认这一临床试验的确获得了积极的结果。

要知道,在过去的20多年里,研究人员尝试过多种药物来提高LBCL一线治疗的临床数据,但几乎都以失败告终。所以,这次Polivy的临床数据,哪怕只获得了微小的胜利,在LBCL一线治疗领域也颇具意义。

关于FDA质疑PFS数据,希望看到OS数据的顾虑,咨询委员会的考量是,如果等到OS数据出炉,可能还需要大约10年时间。在这期间,那些期望降低2年内疾病进展的患者无药可用。并且,若10年后数据证明Polivy具有价值,那么会让不少患者错过一款更有效的药物,耽误患者的治疗。

对于咨询委员会来说,一款药物如果能够治愈更多的患者,那就算是一场胜利。

此外,Polivy能够获得咨询委员会专家们的支持,在于其能够减少患者对后续治疗的需求。

LBCL是一种极易复发的血液肿瘤,高达40%的患者在初始治疗后难以治愈或出现复发。目前针对这些复发患者可用的治疗手段并不多,预后也并不好。因此,药物能否减少治疗后的复发,也是专家委员会颇为在意之处。

在原本的一线治疗方案中,有30.3%的患者需要进行后续治疗,而在Polivy治疗组,这一数字为22.5%。

在咨询委员会看来,改善LBCL护理,可能需要从看似很小的增量开始,但要像Polivy具有临床意义和统计学意义。

当然,咨询委员会的支持并不代表Polivy一定能够获批,最终的决定权,还是在FDA手上。但在大部分情况下,FDA的决定还是与咨询委员会的决定相同。

有咨询委员会的撑腰,Polivy获批的几率会更大一些。

/ 03 /FDA咨询委员会的算盘

Polivy最终能否获批,答案预计将在一个月后揭晓。

而围绕着Polivy的质疑与支持,让我们看到了FDA咨询委员会在新药评审方面的态度。很简单,即药物能否为患者带来真正的获益,即使有限。

对待能够真正给患者带来临床获益的药物,委员会的态度就是支持。比如,当初新冠疫情伊始,面对从未运用到人类身上的mRNA疫苗技术,委员会就全体投了通过票。

通过的原因也很简单,委员会认为mRNA疫苗收益大于风险。后来的事也证明了,FDA专家咨询委员会当时的决议是正确的。

而对待那些患者获益不明的药物,委员会的态度也很明确,就是拒绝。

比如,针对渤健的阿尔茨海默症药物aducanumab。在听证会上,委员会围绕四个讨论aducanumab效果的问题进行了投票,最终结果都认为aducanumab不能给患者带来临床获益,因此,委员会也对这款药物提出了反对上市的建议。

在FDA罔顾委员会建议,为aducanumab开了绿灯后,委员会认为FDA的决定在科学和临床方面都是站不住脚的,甚至有三位委员会专家愤然离职。

从上述案例,我们不难发现,FDA咨询委员会坚守的原则,是以患者为中心、满足临床未满足需求。

“满足临床未满足需求”,这句话说起来容易,也可以出自任何人之口,但真正能够了解并引领创新药潮流的可能是FDA、委员会中为数不多的几个人。而比他们更具权威的是真实的临床用药数据,选择适合的患者、适合的适应症,确保药物的有效性、安全性,这是所有创新药企的最高使命。

制药的目的是为患者服务,目前,国内医药政策持续收紧、标准一再提高,持续向FDA等制药领域最高监管标准靠拢。

但实际上,除了严格这一标准,FDA专家咨询委员会面对新药松弛有度的态度,对于我们或许也有一定的借鉴意义。

在今年召开的两会上,有药企便建言,希望在药品审批无先例可参照时,可以组建专家顾问团队,公开透明地讨论和辩论,最终通过专家投票的方式给出建议,CDE再酌情决定。

这不难理解,在药企眼中,当下正处于萌芽阶段的创新药,不仅需要严格的标准,也需要温柔的鼓励。

当然,一切的前提是,以患者为中心,满足临床未满足需求。

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