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界面新闻编辑 | 谢欣
国内“减肥针”市场又有新消息。
8月21日，礼来制药的GLP-1R/GIPR双靶点激动剂替尔泊肽（Tirzepatide）注射液减重适应症的注册申请获国家药监局（NMPA）受理。
此前，替尔泊肽于2022年5月获美国食药监局（FDA）批准用于治疗2型糖尿病。该适应证在国内的注册申请于2022年9月提交。而在减重适应症上，替尔泊肽在FDA的注册申请获快速通道资格，目前同样正在审批中。
替尔泊肽减重适应症的注册申请基于26项包括SURMOUNT系列研究在内的临床研究结果。共同主要终点结果显示，治疗52周时，替尔泊肽的10mg和15mg治疗组体重自基线的平均变化百分比分别为-14.4%和-19.9%，优效于安慰剂组（-2.4%）；替尔泊肽组（10mg，91.4%；15mg，92.7%）达到体重减轻≥5%的患者比例优效于安慰剂组（29.4%）。
SURMOUNT系列III期临床研究始于2019年底，包括4项全球研究、1项中国研究及1项日本研究。其中，中国研究SURMOUNT-CN的结果将于今年10月在欧洲糖尿病研究协会（EASD）学术年会上公布。
从披露的数据来看，替尔泊肽是目前临床减肥效果最强的一款产品，强于诺和诺德的GLP-1司美格鲁肽。
此前，礼来已经开展多项替尔泊肽对司美格鲁肽的头对头研究，将两者的疗效进行直接PK。其中包括SURMOUNT-5(NCT05822830），旨在对比最大耐受剂量的替尔泊肽与司美格鲁肽2.4mg在减重方面的有效性和安全性。北美临床试验注册中心官网（ClinicalTrials.gov）显示，该研究预计于2024年12月完成。
而在2021年，一项名为SURPASS-2的III期头对头研究数据显示，替尔泊肽可以显著降低成人2型糖尿病患者的糖化血红蛋白（HbA1c）水平和体重。与司美格鲁肽相比，使用5mg、10mg和15mg替尔泊肽的患者分别平均多减轻1.9kg、3.6kg和5.5kg（P<0.001）体重。此外，不同剂量替尔泊肽组在体重降低5%、10%和15%的患者比例上也显著多于司美格鲁肽组。
司美格鲁肽是当下减重领域的明星产品。其是一款GLP-1R激动剂，由丹麦药企诺和诺德研发。2017年12月，该药的2型糖尿病适应证率先获FDA批准。2021年6月，其减重适应证获批，迅速拉动业绩。2022年，该药销售额达109亿美元，同比增长78%，成为首个年销售额破百亿的GLP-1类药物。
2021年4月，司美格鲁肽治疗2型糖尿病、降低心血管风险的适应证在国内获批，减重适应症则于今年6月递交上市申请。而国内，该靶点上紧随其后的生物类似药、化药更是玩家众多。
实际上，礼来和诺和诺德在GLP-1这一靶点及降糖减重领域的缠斗已久，两者都接连推出了多款重磅产品，也推动该领域竞争难度不断加大。在司美格鲁肽之前，诺和诺德的同类产品利拉鲁肽2010年获FDA批准用于治疗2型糖尿病，2014年即获批用于肥胖治疗，率先将GLP-1R激动剂带入减重领域。
据丁香园insight数据库，2018年，利拉鲁肽全球销售额达到44.59亿美元，随后开始走下坡路。一年后，礼来的度拉糖肽接替了前者的销冠位置，直到司美格鲁肽后来居上。
实际上，从以上头部产品的迭代中已可窥见该领域药物研发的趋势。
这其中，利拉鲁肽是唯一需要每日一次皮下注射的产品，而度拉糖肽、司美格鲁肽和替尔泊肽均为周制剂。更少的注射频率意味着患者更好的依从性。此外，该领域已不满足于只靶向GLP-1的效果，替尔泊肽是首款GLP-1R/GIPR双靶点激动剂，也是首个在全球III期临床中，体重平均降幅超20%的产品。
以此看来，提高患者依从性和效果更好的多靶点药物成为该领域众多玩家的研发方向。在前者上，除了延长药物的代谢半衰期，另一条路径是研发口服制剂。
2019年，诺和诺德的口服司美格鲁肽获FDA批准，成为全球首个获批的口服GLP-1药物。丁香园insight数据库显示，其销售从2019年的7.49百万美元升至2021年的7.67亿美元。2022年5月，诺和诺德的司美格鲁肽片上市申请获NPMA受理。
此外，礼来也于2018年引进口服小分子GLP-1R激动剂Orforglipron。目前，该药在国内和境外的2型糖尿病、肥胖两个适应证均处于临床III期阶段。
今年6月，礼来公布的II期临床试验结果显示，相较基线，接受最大剂量（45mg）Orforglipron组的患者在第26周和第36周分别平均减重12.6%、14.7%。这一水平与司美格鲁肽周制剂的数据相当。
在多靶点药物上，除了双靶点的替尔泊肽，礼来的另一双靶点产品是与国内创新药企信达生物合作的玛仕度肽（Mazdutide）。这是一款GLP-1R/GCGR双靶点激动剂。
今年5月，信达生物宣布，玛仕度肽高剂量9mg在中国肥胖受试者的II期临床研究中24周主要研究终点达成。其在平均BMI34.3kg/m2的中国肥胖人群中治疗24周后的减重幅度相对于安慰剂可达15.4%（14.7kg）。
另外，与礼来激活GLP-1R和GCGR不同，安进的AMG133同样作用于这两个靶点，但激活GLP-1R，抑制GCGR。丁香园insight数据库的研报认为这与GIPR在减重中的作用尚未明确有关。
在愈发内卷之下，也有三靶点产品走到临床后期阶段。礼来的Retatrutide即为一款GLP1R/GCGR/GIPR三靶点药物。同在今年5月，礼来开启该药的首个全球减重III期研究。国内药企中，走在前面的则是华东医药。今年7月，其GLP-1R/GCGR/FGF21R长效三靶点激动剂获批临床。
在优化药物作用方面，诺和诺德则更加聚焦在司美格鲁肽上。除了前述口服制剂，诺和诺德还在开发GLP1R/AMYR双靶点的复方制剂CagriSema。该药成分包括靶向GLP1R的司美格鲁肽和靶向AMYR的新型胰淀素（Amylin）类似物Cagrilintide。
丁香园insight数据库显示，目前，该药物在全球范围内的肥胖、2型糖尿病适应证的研究进展分别处于临床III期、临床II期阶段。其肥胖适应证的II期结果显示，32周的治疗后，单用司美格鲁肽患者和单用Cagrilintide患者的体重降幅分别为5.1%、8.1%，而CagriSema治疗组的体重降幅则为15.6%。
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