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界面新闻编辑 | 谢欣
9月19日晚，百济神州一连公布关于其PD-1的三个消息。9月19日晚间，百济神州发布公告称，获悉其自主研发抗PD-1抗体百泽安®（替雷利珠单抗）获得欧盟批准，这意味着，替雷利珠单抗成为PD-1领域首款“出海”的产品。
并且，美国食品药品监督管理局（以下简称“美国FDA”）已受理替雷利珠单抗的一项上市许可申请，用于一线治疗不可切除的局部晚期、复发或转移性的ESCC患者。
而在前一日，百济神州宣布与诺华制药达成终止授权协议，百济神州重新获得开发、生产和商业化替雷利珠单抗的全部全球权利。
可以说，当前的百济神州喜忧参半，而在资本市场，百济神州A股9月20日开盘大跌5%，后探底回升，截至发稿，跌3%左右。
PD-1出海零突破
此次“出海”成功的产品替雷利珠单抗是百济神州自主研发的人源化IgG4抗PD-1单克隆抗体，设计目的旨在最大限度地减少与巨噬细胞中的Fcγ受体结合，帮助人体免疫细胞识别并杀伤肿瘤细胞。
值得注意的是，这也是国产PD-1单抗首次在欧美市场获得批准。不过，无论是百济神州还是君实生物，其最受关注的还是在美国市场的注册进展。界面新闻此前曾报道，百济神州与君实生物的PD-1均已完成美国食药监局（FDA）的生产现场检查。
2023年上半年，替雷利珠单抗在国内的销售额总计18.36亿元，相较于2022年同期的12.51亿元销售额，同比增长超过了四成。预计其今年有望成为国内销售金额最高的PD-1产品。
作为国内第7款上市的PD-1/PD-L1产品，目前，替雷利珠单抗已经获国家药品监督管理局（NMPA）批准11项适应症，其中9项适应症纳入了国家医保目录，是国内获批适应症最广泛、纳入医保适应症数量最多的PD-1产品。
而替雷利珠单抗此次在欧盟获批则主要作为单药用于治疗既往接受过含铂化疗的不可切除、局部晚期或转移性食管鳞状细胞癌（ESCC）的成人患者。
除欧盟之外，百济神州还在全球多个市场递交替雷利珠单抗的新药上市申请。其中，在美国，FDA已受理替雷利珠单抗的一项上市许可申请，用于一线治疗不可切除的局部晚期、复发或转移性的ESCC患者。并且，FDA已于今年第二季度完成此项申请获批前的生产基地现场核查。
但是，百济神州公告中也提示风险，药品获批后能否最终实现商业目的存在一定的不确定性。新适应症上市许可申请受理后尚需经过技术审评、审批等多个环节，该项新适应症上市许可申请最终能否获批以及何时获批均具有不确定性，新适应症获批后能否最终实现商业目的也存在一定的不确定性。
事实上，替雷利珠单抗并非百济神州出海的第一款产品，早在2019年11月，百济神州的百悦泽®（泽布替尼）在美国获批，是“首个出海的本土抗癌新药”。据百济神州2023年半年报，截至2023年8月，泽布替尼已在美国、中国、欧盟、英国、加拿大、澳大利亚等65个市场获批上市。
2023 年7月12日，百济神州宣布FDA已受理泽布替尼的新适应症上市许可申请，即泽布替尼联合奥妥珠单抗用于治疗既往至少经过二线治疗后复发或难治性（R/R）滤泡性淋巴瘤（FL）成人患者。此前，该适应症已获得FDA授予的“快速通道”资格和“孤儿药”认定。根据《处方药使用者付费法案》，美国FDA 预计将于2024年第一季度对该项申请做出决定。
年内二次“退货”
不过，就在宣布替雷利珠单抗在欧盟获批的同时，诺华却与百济神州全面终止了在替雷利珠单抗海外市场的合作。
2021年1月11日，百济神州全资间接子公司BeiGene Switzerland GmbH（以下简称“百济神州瑞士”）与诺华签订了一份《合作与授权协议》，根据授权协议，百济神州瑞士授予诺华在美国、加拿大、墨西哥、欧盟成员国、英国、挪威、瑞士、冰岛、列支敦士登、俄罗斯和日本开发、生产和商业化替雷利珠单抗的权利。根据上述协议，诺华负责在授权国家的注册申请，并有权在获批后开展商业化活动。
9月18日，百济神州发布公告称，基于对双方均有利的战略考量，协商一致后，双方当日签署《共同终止和释放协议》，共同终止授权协议，该协议自签署日起立即生效。
此即意味着，百济神州重新获得开发、生产和商业化替雷利珠单抗的全部全球权利。诺华则可以继续开展正在进行的临床试验，并且未来在获得百济神州同意后可以开展其他替雷利珠单抗联合用药试验。百济神州同意继续为诺华提供替雷利珠单抗的临床试验用药，以支持其临床试验的开展。根据协议，诺华将向百济神州提供过渡服务以确保替雷利珠单抗开发和商业化计划中的关键事项顺利推进，包括对生产、药政申报、药品安全和临床事项的支持。
百济神州称，此次合作终止不会影响其前期已从诺华收到的6.5亿美元的现金首付款，亦不会对其财务状况和经营状况产生重大不利影响。
虽然替雷利珠单抗遭到退货，但百济神州却多次用“振奋”“充满信心”等词描述替雷利珠单抗的市场前景。百济神州总裁、首席运营官吴晓滨称，一是诺华还会继续帮助生产，二是百济神州的政府事务团队已经建立，对于销售前景十分有信心。在业务方面，他还称，现在百济神州可以获得全部的销售收入，可以助推业绩增长。
百济神州高级副总裁、全球研发负责人汪来则称，“目前百济神州有十款以上的药物会和替雷利珠单抗做联合开发。将来，我们带进临床的进一步产品当中，很多都是用来和替雷利珠单抗进行联合用药开发的，所以PD-1是百济神州的一个基石药物，我们会进行全球临床开发以及全球注册。”
但这已是诺华与百济神州年内终止的第二款产品。2023年7月12日，百济神州与诺华签署合作终止协议，宣布其重新获得了开发、生产和商业化在研TIGIT抑制剂欧司珀利单抗的全部全球权利。
2021年12月19日，百济神州曾与诺华签订了一份《选择权、合作和许可协议》，根据该协议，百济神州授予诺华一项独家的、基于时间的选择权，以使诺华可以通过行使该选择权获得在若干国家和地区开发、生产和商业化公司的在研TIGI抑制剂欧司珀利单抗（ociperlimab）的独家许可。
过了两年，2023年7月，双方又签署了一份《共同终止和释放协议》，共同终止选择权协议，终止协议自签署日起立即生效。终止协议生效后，诺华不再享有选择权，百济神州重新获得了开发、生产和商业化欧司珀利单抗的全部全球权利。百济神州称此次终止合作的原因为出于战略和财务考量。
对于此次终止合作的影响，百济神州曾在公告中称，其将继续推进欧司珀利单抗与抗PD-1抗体替雷利珠单抗联合用于治疗PD-L1高表达且无致敏EGFR突变或ALK易位的一线局部晚期、不可切除或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者的3期AdvanTIG-302试验的患者入组。但由于治疗方式发生变化，也停止一项比较欧司珀利单抗联合替雷利珠单抗与度伐利尤单抗在治疗同步放化疗（cCRT）后III期不可切除NSCLC患者的3期AdvanTIG 301试验。
实际上，这已经是替雷利珠单抗第二次被海外药企退货了，此前百济神州曾就替雷利珠单抗与新基签订海外合作协议，但是在百时美施贵宝收购新基后，新基方面退回了替雷利珠单抗的海外权益，双方随后还产生了一系列纠纷。
而值得关注的是，在失去了海外最大的商业合作伙伴后，百济神州将如何选择替雷利珠单抗在欧美市场的商业化路径，将是未来的一大不确定因素。
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