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界面新闻编辑 | 谢欣
全球首款CRISPR/Cas9基因编辑药物在英国上市。
11月16日，生物技术公司Vertex和基因编辑公司CRISPR共同宣布CRISPR/Cas9基因编辑疗法Exa-cel（商品名：Casgevy）获英国药品和保健产品监管机构（MHRA）有条件批准上市，用于治疗12岁及以上的镰状细胞病伴复发性血管闭塞危象（VOCs）患者，和无法获得人类白细胞抗原（HLA）匹配造血干细胞移植治疗的输血依赖性β地中海贫血症。
基因编辑技术CRISPR-Cas9在2012年的横空出世，使得人类通过基因编辑手段治愈遗传疾病的梦想更近了，也带动了基因编辑疗法开发和投资的空前繁荣。2020年的诺贝尔奖化学奖也颁给了发现基因编辑技术CRISPR/ Cas9的两位女性科学家先驱——加州大学伯克利分校教授詹妮弗·杜德纳（Jennifer Doudna）和德国马普感染生物学研究所教授埃马纽尔·夏彭蒂耶（Emmanuelle Charpentier）。
镰状细胞病（SCD）是一种会影响红细胞的遗传性血液疾病。红细胞是将氧气输送到人体所有器官和组织的重要物质。镰状细胞病由由于红细胞畸形或 "镰状"导致，会让患病者剧烈疼痛、器官损伤和寿命缩短。其中，镰状细胞病患者会经历痛苦的血管阻塞，也称为血管闭塞性危象（VOCs），这会导致急性胸部综合征、中风、黄疸和心力衰竭症状。镰状细胞病患者需终生治疗接受。截至目前，唯一能治愈镰状细胞病的方法是从匹配的捐赠者处进行干细胞移植，但仍只有少数镰状细胞病对此可及。
β地中海贫血（TDT）也是一种会影响红细胞的遗传性血液疾病。缺乏红细胞，也称为贫血，是β地中海贫血症的主要表现。因此，β地中海贫血患者可能会感到疲劳和气短，若婴儿患，β地中海贫血可能会出现发育不良、黄疸和喂养问题。地中海贫血需个性化的治疗，且取决于每个人的病情严重程度。许多患者也必须定期输血。截至目前，唯一能治愈β地中海贫血症的方法也是从匹配的捐赠者处进行干细胞移植，但也仍只有少数镰状细胞病对此可及。
Exa-cel是一款自体细胞疗法，它利用CRISPR/Cas9基因编辑系统，在体外对来自患者的造血干细胞进行编辑，使血红细胞生产高水平的胎儿血红蛋白（HbF）。胎儿血红蛋白是一种携带氧气的血红蛋白，婴儿出生时自然存在，随着婴儿的长大，血液中的血红蛋白转换为成人形式的血红蛋白。借助exa-cel治疗，有可能缓解输血依赖性β地中海贫血患者的输血需求，并减少镰刀型细胞贫血病患者的疼痛和使人衰弱的血管闭塞性危象。
CRISPR/Cas9基因编辑疗法Exa-cel得以上市是基于Vertex此前公布的CLIMB-111、CLIMB-121和CLIMB-131研究的数据。这些研究共招募了75例患者，包括44例TDT患者与31例SCD患者。
临床研究数据显示，随访时间为1.2-37.2个月时，接受治疗的42例β地中海贫血症患者不再需要接受输血，剩余2例患者的输血需求分别降低了75%和89%。此外，这些β地中海贫血症患者的胎儿血红蛋白水平显著升高，进而使其总血红蛋白水平也升高。平均总血红蛋白水平在治疗第3个月时超过11g/dL并且可以维持很长一段时间。
随访时间为2.0-32.3个月时，接受治疗的31例严重镰状细胞病患者均未出现血管闭塞性危象。在治疗第4个月时，这些患者的平均胎儿血红蛋白水平占总血红蛋白水平的40%，并且维持了很长一段时间。
此外，Vertex和CRISPR还在开展两项开放标签III期临床试验（CLIMB-141和CLIMB-151），分别旨在评估Exa-cel治疗2-11岁镰状细胞病或β地中海贫血患者的安全性和有效性。每项试验将招募大约12例患者，这些患者后续还需参加长期随访研究（CLIMB-131）。
Exa-cel也正在接受欧洲药品管理局（EMA）、沙特食品药品监督管理局和美国FDA的审评。美国FDA已授予该疗法用以治疗SCD的优先审评资格，Exa-cel针对SCD和TDT两项适应症的PDUFA日期分别为2023年12月8日和2024年3月30日。
不过，当前基因编辑疗法亟待跨越的三座大山。基因编辑技术从业者吴奇详在知识分子撰文详细介绍，目前限制体内基因编辑疗法发展的主要有三大方面，分别是基因编辑工具的限制，脱靶的风险和递送的效率。
吴奇详表示，基因编辑工具箱是基因编辑领域内竞争最激烈的地方，可编程核酸酶、脱氨酶、逆转录酶等都是其中影响基因编辑成败的重要工具。但大多数此领域的专利归属权都在美国的几家单位（哈佛大学博德研究所、加州大学系统等），而基因编辑相关技术已被列入了技术进出口管制清单。Cas9专利产生争议之后，各单位对专利保护范围的限定都十分细致。而且，由于美国专利法的保护范围往往十分宽泛，这使得后来者原创发现保护新的基因编辑工具更加困难，往往只能获得有限的专利保护。
吴奇详介绍，脱靶是评估基因编辑器性能和基因编辑疗法安全性的重要指标。如果双链DNA断裂出现在本不该出现的地方，特别是抑癌基因中间并导致其失活，则存在诱发癌症的风险。在开发基因编辑疗法的过程中，尽管研究者会提前进行多个维度的离体细胞中脱靶现象评估，但仍无法排除体内编辑时出现脱靶编辑的可能。
“有了好的基因编辑工具和方法，还需要把它们高效送到特定的细胞或组织器官中才能发挥功能。”吴奇详表示，目前的主流递送工具有LNP脂质纳米颗粒、AAV腺相关病毒、 LV慢病毒、 VLP类病毒颗粒等。
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