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界面新闻编辑 | 谢欣
GLP-1战火焦灼，在司美格鲁肽、替尔泊肽等注射剂型之后，口服剂型药物的研发也在加速进行中。
12月18日，纳斯达克上市公司硕迪生物 (Structure Therapeutics Inc)公布了口服GLP-1受体激动剂GSBR-1290治疗二型糖尿病2a期临床的最新数据。
硕迪生物是一家临床阶段的生物制药公司，产品线布局在代谢性疾病和肺病领域，主要研究新型口服小分子药物。目前，该公司专注于G蛋白偶联受体（GPCR）靶向疗法开发，在研管线已有两款进入临床开发阶段。除了GSBR-1290，另一款进入临床试验阶段的在研药物为ANPA-0073，拟用于治疗特发性肺纤维化和肺动脉高压。
因其豪华的创始团队，以及多家国内机构、企业参投，硕迪生物一直备受关注。
然而，在口服GLP-1受体激动剂GSBR-1290临床数据发布后，硕迪生物股价大跌超40%。
这是因为硕迪生物GSBR-1290的疗效数据虽然显示了疗效，但低于预期。尤其是，当硕迪生物GSBR-1290与礼来Orforglipron作比较时，显示了很大的差距。
具体而言，在药物有效性方面，硕迪生物表示，GSBR-1290在二型糖尿病和减重研究中，均展示了临床意义。
其中，在二型糖尿病研究中，治疗12周时，硕迪生物GSBR-1290两个剂量组（45毫克、90毫克）的HbA1c（指糖化血红蛋白，它是一个用来显示患者平均血糖水平变化的指标）分别降低1.01%、1.02%，体重分别降低3.51%、3.26%。
另外，减重研究中，使用120毫克剂量治疗至8周时，减重4.74%。硕迪生物表示，GSBR-1290完整的12周减重数据预计将于2024年第二季度公布，其2b期研究将于2024年下半年启动。
而同样针对糖尿病，礼来Orforglipron在2期临床中，治疗12周时，HbA1c下降1.5%，这一数据要优于硕迪生物GSBR-1290。
另外，在针对减重效果方面，2期临床试验中，礼来Orforglipron在最高剂量（45mg）用药36周后，帮助患者平均减重14.7%，与司美格鲁肽注射版本的68周治疗效果相当。这一数据也使得礼来的这款在研药受到关注。
不过，硕迪生物的这项2a期研究的主要终点其实是GSBR-1290的安全性和耐受性。关键的次要终点包括两个研究组的体重降低情况，以及二型糖尿病研究组中的HbA1c降低情况。
到目前为止，硕迪生物的这项随机、双盲、为期12周的安慰剂对照2a期临床试验共招募了94名参与者，其中60名参与者随机分配到GSBR-1290组。
二型糖尿病研究组中，共纳入54名参与者，随机分为GSBR-1290 45毫克组（n=10，指有10人按照此剂量参与了研究，下同）或90毫克组（n=26），或安慰剂组（n=18），用药频率都是每日一次。
减重研究组中，最初招募了40名患者，随机分配至GSBR-1290 120毫克组（n=24）或安慰剂组（n=16），用药频率也是每日一次。另外，有24名参与者目前正在纳入肥胖组，也将按3:2随机分配到GSBR-1290药物组或安慰剂组。
硕迪生物认为，在安全性和耐受性方面，GSBR-1290在减重和二型糖尿病患者中均表现不俗，即使是重复每日给药高达120毫克的剂量。
安全性和耐受性是所有药物研究中的重要指标。在GLP-1领域，已经有越来越多的声音质疑该类产品的副作用。而与注射剂相比，GLP-1口服药物的剂量会更高。因此，它们的安全性和耐受性问题，更需要被关注。
硕迪生物GSBR-1290的研究数据显示，报告中还是有相当比例的不良事件（88%-96%），多为轻度至中度，表现为胃肠道反应，包括恶心、呕吐等，未发现与研究药物相关的严重不良事件。
另外，硕迪生物介绍，GSBR-1290的研究中，减重组没有肝酶升高的病例，但在二型糖尿病治疗组中有一人出现此情况。其是在接受5mg药物剂量治疗的第8天时，出现了肝酶升高。通俗理解，肝酶升高往往提示的是肝细胞损伤。该参与者在研究期间被诊断患有脂肪肝。
硕迪生物还表示，累计60名服用GSBR-1290药物组的参与者中，有一名参与者因与研究药物相关的不良事件而中止研究（肥胖组无，二型糖尿病组1例，占比2.8%)。
同样是在研药物安全性和耐受性方面，此前的12月初，辉瑞宣布，计划放弃其在研药物danuglipron的每日两次口服剂量组研发。
这一决定的依据是，在前述剂量组的研究中，辉瑞观察到了患者的不良反应发生率较高——有73%的患者出现了恶心，47%的患者出现呕吐，25%的患者出现腹泻。另外，在临床试验中，相当一部分患者因无法忍受包括恶心和呕吐的副作用，停止了服用danuglipron。
因此，辉瑞决定，每日服用两次的danuglipron将不会进入3期临床试验。但是，该公司提出，其仍计划在2024年上半年公布danuglipron每日一次的2期试验数据。
截至目前，全球范围内，口服GLP-1药物中，仅有诺和诺德的口服版司美格鲁肽获批，但适应症为糖尿病。而在年内，该公司又公布了该产品的临床数据，显示了公司依旧处于同类产品开发的前列。
具体而言，5月22日，诺和诺德公司公布了口服版司美格鲁肽50mg片剂的减重IIIa期OASIS1研究数据。据研究结果，68周后，口服司美格鲁肽50mg组患者的体重减轻了17.4%（18.34kg），安慰剂组患者的体重则减轻1.8%（1.9kg）。
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