文 | 氨基观察

ADC又在ILD上摔了一跤。

近日，默沙东与第一三共联合开发的B7-H3 ADC药物I-Dxd，针对复发性小细胞肺癌患者的二线3期临床试验IDeate-Lung02宣告全球暂停，原因是5级以上间质性肺病（ILD）发生率高于预期。

5级 ILD 在医学毒性分级中是对应死亡结局。这意味着，承载着两家巨头巨大期望的220亿美元ADC合作项目，再遭重创。

毕竟，在此之前默沙东与第一三共合作的另一款ADC Patritumab deruxtecan，因总生存期表现不佳撤回上市申请，其临床中发生了2例患者因ILD死亡事件。

两款药物接连折戟背后，致命性不良反应再度引发行业对ADC安全性的审视。这究竟是第一三共的技术问题，还是Dxd毒素导致暂无明确结论。

可以明确的则是，在越来越多严重ILD出现的情况下，监管对ADC的“容忍”持续降低。这又会对后续ADC玩家带来哪些挑战与机会？

01 又摔了一跤

Padvec+ K药联合治疗的成功，无疑让默沙东感受到了ADC“精准化疗”的威力。于是，默沙东开始了ADC押注。

2023年，默沙东与第一三共就3款ADC（I-Dxd、Patritumab deruxtecan、R-DXd）达成超220亿美元的交易，其中仅预付款及近期付款就高达55亿美元。随后阿斯利康又在全球开展了多项大三期，仅刚刚启动的Patritumab deruxtecan治疗乳腺癌的临床就计划招募1000人入组。

这意味着其对这些ADC项目寄予厚望，临床投入也十分庞大。然而，默沙东在ADC上的付出与收获显然不成正比。直到目前，没有一款ADC成功上市，反而接连因致命性不良反应而遇阻。

上半年，阿斯利康因Patritumab deruxtecan（HER3 Dxd）总生存期数据不及预期，而撤回上市申请。表面上看，这是一次“疗效不足”引发的失败，但ILD相关死亡案例不容忽视。

今年ASCO期间，其公布的Patritumab deruxtecan治疗EGFR突变NSCLC的3期临床结果显示，58%患者出现了≥3级TRAEs，共报告14例ILD病例，其中2例死于ILD。

而I-Dxd这次主动暂停3期临床后，FDA也对该试验实施了部分临床中止，目前正在审查安全数据。

事实上，风险早有预兆。尽管FDA基于“具有临床意义的缓解率”（48.2% ORR），曾授予I-Dxd突破性疗法认定，但其在更早期的1、2期研究中，就已出现过ILD信号。

在治疗既往接受过治疗的复发/进展广泛期小细胞肺癌的IDeate-Lung01试验中，36.5%的患者出现了≥3级TRAEs出现，更严重的是4例3级ILD/肺炎事件（2.9%）和2例5级ILD/肺炎事件（1.5%）。

此次虽无具体数据公布，但欧盟临床试验注册网站显示，此次暂停的直接原因是试验中5级ILD事件发生率超出预期。第一三共也向FirstWord等媒体证实，由于多名患者死亡，已暂停IDeate-Lung02研究的患者招募，并正与全球监管机构就IDeate-Lung01试验的最新数据进行讨论。

在ILD问题上第一三共无法置身事外。截至目前，第一三共几乎所有已披露的Dxd-ADC项目，在临床阶段都不同程度地出现过ILD。

接连受挫，由于最新的临床暂停事件，致命性不良反应再度引发行业对ADC安全性、临床风险获益比的审视，对I-Dxd前景的担忧。

不过，也有海外分析师表示，ILD作为一种潜在的致命副作用，但这并没有阻止Enhertu和Datroway获得批准。

言下之意，当下的临床暂停，或许并不会影响I-Dxd后续、其他的临床开发计划。

02 毒素双刃剑

I-Dxd后续试验能否顺利重启，安全审查将得出怎样的结论，加速批准之路是否会就此搁浅，还有待监管机构审查给出答案。

但关于ADC安全性、临床风险获益比的审视不容忽视。在市场看来，ILD的出现并不是某一个靶点、某一个项目设计的个案，而更像是Dxd毒素平台内生的结构性风险。

从结构上拆解，ADC由抗体、连接子和毒素三部分组成。很长一段时间里，行业对ADC安全性问题的解释相对笼统，往往将不良反应简单归因于“系统性暴露”，并把靶点选择是否特异、连接子是否稳定，统统纳入影响安全性的潜在因素之中。但随着近几年越来越多基础研究和临床反向验证的积累，安全性问题的主要因素正在逐步厘清。

多项动物实验和跨靶点对照研究已经显示：无论是HER2、TROP2还是CEACAM5，只要使用Dxd作为有效载荷，在非人灵长类中都能观察到类似的肺毒性信号。这意味着，ILD并不依赖于抗原表达，也不取决于连接子设计，而更可能与毒素本身的生物学特性相关。

而针对Dxd与ILD之间的关联，目前有研究认为，Dxd在体内释放后，可能被肺泡巨噬细胞和上皮细胞摄取，引发DNA损伤反应、炎症因子释放及纤维化通路激活。这一过程并不依赖肿瘤靶点表达，而是系统性暴露后的结果。此外，DXd诱导的肺毒性在发生率和严重程度上表现出明显的剂量依赖性和剂量-频率依赖性模式。

当然，Dxd毒素不是ADC触发ILD的唯一药物载荷。最新研究汇总了真实临床中ADC触发的ILD结果，并根据毒素类型进行划分，可见Brentuximab vedotin、Enhertu各位代表ALD与ILD发生相关性极高，而前者毒素为MMAE。

毒素类型不同，安全性曲线可能存在天差地别，甚至改写ADC项目的命运。MacroGenics曾在B7-H3靶点上遭遇惨痛教训：采用DNA烷基化剂的vobra-duo在2期试验中出现多例死亡，而后续更换为拓扑异构酶I抑制剂tavatecan的MGC026，同样是靶向B7-H3，但已显著改善了安全性表现。

目前，ADC毒素选择众多，包括微管抑制剂（如MMAE、DM1）、DNA损伤剂（如卡奇霉素、杜卡霉素）、拓扑异构酶抑制剂（如SN-38、Dxd）等。而Dxd在毒性风险下仍然被采用，是因为它确实解决了ADC的疗效问题。

作为拓扑异构酶I抑制剂，Dxd具备较强的旁观者效应，能够杀伤抗原低表达甚至异质性明显的肿瘤细胞。这也是Enhertu在HER2-low人群中横空出世的关键原因。

但现在，毒素似乎成了一把双刃剑。

03 规则已经变了

当然，尽管ILD的安全阴霾笼罩，但药企也不会放弃轻言放弃。

这一点，第一三共/默沙东的立场已然十分明确。双方在回应中明确表示I-Dxd针对前列腺癌和食管癌的临床试验仍在招募中，未受此次暂停影响。

究其根本，答案其实并不复杂：ADC仍是当下肿瘤治疗领域中，为数不多能在晚期患者群体中显著拉开疗效差距的技术。而Enhertu、Datroway等产品，在临床与商业上的双重成功，正是最直接、也最具说服力的证据。

就在12月15日，Enhertu又一项新适应症获批上市，与K药联合，用于不可切除或转移性HER2阳性成人乳腺癌的一线治疗。这一进展，恰好印证了前文海外分析师的观点，即ILD是第一三共所有DX（deruxtecan）ADC已知的潜在致命副作用，但并没有阻止产品的获批、适应症的拓展。

站在监管层面，在治疗选择有限、未满足需求的晚期肿瘤领域，只要疗效足够显著，监管机构便愿意为可控范围内的安全性风险，留出一定的审批弹性空间。

过去几年，FDA对ADC的整体监管态度确实偏向包容，目前已上市的10余款ADC几乎都存在ILD风险甚至给予了黑框警告，尤其是以Dxd为毒素的平台。

然而，随着临床中致命性安全事件的逐渐增多，可以明显感受到监管的态度转变：FDA对于 ADC药物，尤其是搭载DXd毒素的产品，其安全容忍度正在显著下降。

回到B7-H3 ADC来说，当临床进度最快的I-Dxd因安全性进度遇阻，意味着后来者或许可以借机完成超车。当然，前提是疗效与安全性取得平衡，拿出过硬的临床数据。

因为，新一轮ADC的竞争逻辑正在发生转变。单纯依赖“更强毒素、更高暴露”来换取疗效的方式，已然难以为继。如何在不牺牲疗效的前提下，控制系统性暴露，最大限度降低对正常细胞的损伤，成为摆在所有药企面前的核心命题。

ADC的进化之路仍在向前延伸，而安全，始终是这条道路上不可逾越的底线。