财联社记者 徐红

国外产品集中上市，国内多个药物陆续获批临床，CRO公司亦开始布局，种种迹象表明，全球抗体偶联药物（antibody-drug conjugate，ADC）已逐步走出低谷，并步入一个全新的发展阶段，而A股医药板块亦有望迎来新的重磅题材。

国产ADC药物陆续进入临床

从去年开始，国内ADC药物的审评审批速度便有所加快，而这种趋势在今年更为明显。早在6月初，财联社便有统计发现，仅在6月初到7月初的一个月时间里，国内就有6款抗体偶联药物获准临床试验。

其中，涉及到的上市公司包括海正药业（600267.SH）、沃森生物（300142.SZ）/ 康恩贝（600572.SH）、科伦药业（002422.SZ）以及恒瑞医药（600276.SH）。

7月19日，上海医药（601607.SH）亦公告称，公司全资子公司上海交联药物研发有限公司与复旦张江（01349.HK）联合开发的注射用重组人鼠嵌合抗CD30单克隆抗体-MCC-DM1偶联剂获得CFDA核准签发的《药物临床试验批件》。

恒瑞医药SHR-A1403是首个在美国申报临床的ADC药物，目前美国一期临床正进行中，国内临床即将展开。而科伦药业抗体偶联药物A166近日亦在美国正式展开I/II期临床试验。

此外，记者获悉，华海药业（600521.SH）、贝达药业（300558.SZ）参股公司杭州多禧生物科技有限公司首个抗体偶联药物DX126-262同样即将在中美两地申报临床。

由于种种原因，ADC行业在过去几年一直处于低谷期。在2017年以前，全球仅有两款上市药物，且都用作二线用药，销量有限。

但得益于ADC关键技术如偶联技术的突破和进步，从2017年开始，整个行业开始出现回暖迹象，现有上市产品适应症逐步增加、曾经历退市的第一个ADC药物Mylotarg在调整了给药剂量、时间间隔和病人群体，并通过临床验证后又重新上市，同时又有新的产品（辉瑞Besponsa）上市等。

目前全球共有4个ADC上市，分别是西雅图基因公司/武田的Adcetris、ImmunoGen/罗氏的Kadcyla、辉瑞的Besponsa和Mylotarg，国内尚处空白。在这四个产品中，市场表现最好的便是罗氏靶向Her-2的乳腺癌药物Kadcyla。数据显示，2017年Kadcyla全球销售额达到9.14亿瑞士法郎（约9.3亿美元），接近成为重磅炸弹。

ADC药物从概念向商业化生产的推进，也促使医药CRO企业开始布局。今年6月20日，药明康德（603259.SH）旗下生物制药技术服务平台—药明生物（02269.HK）宣布，公司计划投资2000万美元筹建全球领先的生物偶联药物一体化研发生产中心，这是药明生物计划建设的第三个生物制剂生产基地（Drug Product 3, DP3），旨在为国内外合作伙伴提供包括ADCs在内的生物偶联药物一体化研发生产服务。该中心预计将于2019年完工并投入使用。

ADC+PD-1/PD-L1抗体组合疗法结果喜人

免疫检查点抑制剂PD-1/PD-L1抗体以及CAR-T细胞免疫疗法是这两年医药行业的最大热点。那么，抗体偶联药物的特点又在哪里呢？

事实上， 抗体偶联药物（ADCs）也是现今抗体药物研发的前沿领域。它是将具有高度靶向性的单克隆抗体，通过特定的一段连接片段，与具有高度细胞毒性的抗肿瘤药物结合在一起，从而将抗体的高度选择性与药物的抗肿瘤活性合二为一，在设计理念和免疫技术上具有意义非凡的创新。

与CAR-T细胞免疫疗法相比，ADC药物的优点便是可以很好地运用到实体瘤的治疗中。并且，已上市的两款CAR-T产品目前仍只能用作三、四线甚至末线疗法，ADCs则主要是用作二线用药。而PD-1/PD-L1抗体虽然针对很多肿瘤都有效，但有效率却不太高，一般只有20%左右。

由于各种癌症治疗技术各有千秋，因此联合疗法在未来是大势所趋，而ADC药物与PD-1/PD-L1抗体的组合疗法也日渐成为癌症治疗中越来越重要的一种策略，并且在相关公司所展开的临床试验中取得了不错的结果。

例如，在今年3月24-27日举行的妇科肿瘤学会年会上，美国ImmunoGen公司公布了其在研临床3期抗体-药物偶联物Mirvetuximab Soravtansine (IMGN853）和默沙东PD-1单抗Keytruda(Pembrolizumab)联合治疗对铂类化疗产生抗性的上皮性卵巢癌(epithelial ovarian cancer, EOC)的结果，显示联合用药具有比单药治疗更高的病人总缓解率和治疗效果。

百时美施贵宝（BMS）研发的PD-1抗体Opdivo（Nivolumab）联合日本武田的ADC药物Adcetris（brentuximab vedotin）在复发性或难治性经典霍奇金淋巴瘤（cHL）的治疗中也表现出积极疗效。

此外，美国ADC新锐公司Mersana Therapeutics研发的XMT-1522和默沙东Keytruda联用治疗非小细胞肺癌的小鼠模型时，同样展现出比单一疗法更好的结果（虽然XMT-1522单独临床最近出现一点问题）。

另据业内人士透露，阿斯利康最近也开始了其PD-L1药物Imfinzi同Immunomedics公司的临床试验ADC药物Sacituzumab govitecan联合治疗三阴性乳腺癌和卵巢上皮癌。

未来，受益于定点定量偶联技术、更新更优秀的小分子毒素的开发应用、以及抗体修饰技术的完善等方面的新突破，加上癌症联合疗法的大势所趋，ADC技术有望步入大规模应用阶段。

国内ADC研发普遍缺乏技术创新

正如我们此前所说，ADCs将抗体的高度选择性与药物的抗肿瘤活性合二为一，因此兼具了两者的优势。但与此相对的缺点是，由于其结构复杂，因此往往具有稳定性不够、毒副作用过大以及治疗窗口有限等缺陷，最终无法通过临床或作为一线肿瘤用药。

例如，由于临床试验的收益/风险比不平衡，今年5月左右，AbbVie终止了其抗体偶联药物SC-007的I期临床试验。SC-007是AbbVie在2016年花费98亿美元收购Stemcentrx而获得的研发管线，临床试验对象为结直肠癌和胃癌患者。而在这之前不久，另一家ADC研发公司ADC Therapeutics同样放弃了其处于临床试验中的靶向HER-2的ADC药物ADCT-502，理由同样是因为试验结果没有显示出临床收益，产生疗效的给药剂量存在耐受性问题。

由此可见，目前ADC药物的研发还存在挑战，也有着提升空间。以目前已上市的四款ADCs为例，它们所采用的的关键技术仍是上一代技术。如Mylotarg、Adcetris和Kadcyla均未实现定点偶联，同时所用小分子毒素还是以肝脏毒性较大的两类微管蛋白抑制剂为主。

而如果对比国内企业的研发现状，情况或许更不容乐观。虽然业内对开发ADC药物热情高涨，包括前面图表中所列的企业在内，目前国内涉足ADC研发的企业已超过20家，但出于对风险的考虑，目前这些在研药物中的大多数均是对国外已上市产品的复制，缺乏对技术的创新，如大多仍是以Her-2为靶点。另外，企业不重视药物代谢也是一个很大的问题。

这也意味着，企业若能在核心的连接方式链接体技术及payloads（高效细胞毒素）上有全面布局的话，未来也将获得较大的竞争优势。

“另外，由于ADC技术在这几年的突破较大，因此较早进入临床的几个ADC药物可能在未来会走得比较累，这与他们先天不足的设计有关。”一位医药投资人士指出。

虽然国内ADC药物研发同质化现象严重，但业内也不乏表现突出的公司。例如致力于ADC药物的研发和临床上市的杭州多禧生物，公司核心管理团队人员均来自ADC鼻祖-美国ImmunoGen公司，在ImmunoGen的平均工作年限超10年，曾全程参与见证第一款可治疗实体瘤的ADC药物Kadcyla (又称T-DM1) 的研发。多禧生物目前共有20项世界知识产权（PCT）发明权利，其中11项Linker专利、6项高活性小分子药物专利。

不同于业内尽快将肿瘤细胞杀死的主流理念，多禧生物在产品研发过程中把“安全”立为首要准则，并在降低毒性、扩大药物治疗窗口上下足功夫。在由第3方完成的安评和疗效实验显示，多禧生物DX126-262比Kadcyla疗效好一倍以上，毒性比Kadcyla小2-3倍，治疗窗口是Kadcyla的4-6倍，具有优异的成药性。