记者 | 肖可

编辑 | 任悠悠

“我现在就希望能等到用到药的那一天。”

身高168，体重只有40公斤的大军（匿名）每天小心翼翼地计算自己的运动量，不能运动太多，走多了会呼吸困难；也不能太少，否则肌肉会继续萎缩，“也许等不到用药的那一天自己就倒下了。”

作为在庞贝病关爱中心确诊的100多名庞贝病患者中几乎仅有的还在“正常”工作的患者，大军需要用尽全身力气才能爬上公交车，不敢靠近热闹的地方，不敢与同事们有任何正常的亲密举动，哪怕只是拍拍肩膀，重心极度不稳的他也有可能跌倒在地。

大军努力让白天的自己看起来像个正常人， 晚上睡觉的时候他仍然会戴上价值近两万的呼吸机，“如果不带呼吸机，也许哪一天夜里睡着睡着就会停止呼吸。” 

作为罕见病中的一种，庞贝病为一种溶酶体贮积症 ， 又称酸性α -葡糖苷酶缺乏症或I I型糖原贮积症（IC），以常染色体隐性方式遗传。由于位于第17号染色体上编码酸性α-葡糖苷酶（acid　 alpha-glucosidase）的基因突变，造成体内酸性α-葡糖苷酶缺乏，糖原不能正常代谢而贮积在肌肉细胞的溶酶体中，导致严重的神经肌肉病变。人群患病率为1/40000-1/300000。庞贝病会造成患者的肌肉、心肌、骨骼肌和呼吸肌严重且不可逆转的受损。当同龄的孩子在奔跑跳跃时，庞贝病患者却只能以轮椅为生，依赖呼吸机辅助生存，且无可避免的走向死亡。

根据世界卫生组织的定义，罕见病是指患病人数占总人口0.65‰-1‰的疾病，包括庞贝病、渐冻症、血友病、多发性硬化症、戈谢病、亨廷顿舞蹈症、脊髓性肌萎缩症等等，都是近几年才逐渐被公众知晓。在中国，罕见病患者人数初步估算在2000万人。

对于罕见病患者来说，从确诊到得到有效的药物治疗，从来不是一件简单的事情。

艰难的确诊

2013年10月，还在上大学的毛毛因为整天感觉特别累，两次去看校医，诊断结果都是没病，只需多休息。2014年清明节，身体始终未能改善的毛毛去宣武医院神经内科，由于不明确原因，预约了CT。还没等到CT的日子，病情就开始发作。

毛毛至今仍记得那天，一个简单的起身动作让他突然不能控制双脚，人摇摇晃晃，心里开始发慌。毛毛在家人的陪同下第一时间去了宣武医院的神经内科急诊，大夫让毛毛头部保持不动，眼睛紧盯手指，此时的他已经出现眼珠无法跟随的现象，“怀疑是多发硬化症。”医生简单地说。

此时，毛毛和家人都不知道这意味着什么。

多发性硬化症属罕见病，是一种发生在中枢神经系统的自身免疫疾病，有 " 死不了的癌症 " 之称，主要发病年龄在20-40岁，在中青年致残的原因中仅次于创伤。最常见的临床表现依次为感觉障碍、肢体运动障碍、疲劳和平衡障碍，其他症状还包括：视力下降、头晕、复视、疼痛、认知障碍、共济失调、膀胱或直肠功能障碍等。

电影《她比烟花寂寞》的原型人物英籍大提琴家杰奎琳·杜普雷（1945-1987），便是被确诊罹患多发性硬化症后作别舞台的。

在做了连续五天的大剂量激素冲击治疗后（针对急性发作的多发硬化，连续五天进行静脉注射1000毫克的激素），因为诊治及时，毛毛没有留下后遗症，之后开始按医生嘱咐使用倍泰龙。

倍泰龙是当时国内唯一治疗多发性硬化用药，单价850元，每月15次，共计12750元， 一年需要大约16万。因为有患者援助计划，买3送9，每年花费不到4万，对于这个普通家庭来说，还暂时能够支撑。

比起其他患者，毛毛觉得自己算不幸中的万幸。因为北京的医保支付政策，毛毛可以在一开始就吃上当时唯一的有效药物；因为身处北京，毛毛能够在病发的时候第一时间确定病情。

但有的患者却没那么幸运了。

根据《多发性硬化患者生存报告（2018）》，中国多发性硬化患者的确诊周期长，47%的患者不能被立即确诊，38%的患者被误诊为其他疾病。最常被误诊的疾病为视神经脊髓炎、焦虑、血管病、眼科疾病等。

需要经历长时间确诊不是多发性硬化症一个病种的问题，其他的罕见病也同样如此。

《戈谢病患者长期生存状况调查（2019）》显示，有59%的戈谢病患者曾被误诊过，70%的戈谢病患者需要经过多家医院诊断才能确诊。戈谢病是一种罕见遗传性的代谢疾病，患者体内缺乏葡糖脑苷脂酶，主要症状为生长发育落后，肝脾肿大，贫血，患者往往多器官功能损伤，甚至会危及生命。

从第一次检查指标异常到确诊为庞贝病，大军也历经了七年时间。

2010年，大军参加高考体检，当时检查出转氨酶和谷转氨酶偏高，通常这意味着肝功能异常，再加上一直以来消瘦，此后的四五年，大军碾转北京、上海的肝病专科，但是结果都显示肝没有问题。

2017年，大军感冒发展致肺炎，呼吸功能下降，治疗好之后，父母建议同时再看看肝，于是在上海又看了瑞金医院、华山医院、最后在新华医院，一个医生指出大军腿部肌肉萎缩，建议看神经内科，之后经过基因检测，在新华医院确诊为庞贝病。

目前中国已确诊庞贝病患者仅百余人。其中84.4%的患者曾经遇到过错诊，75%的患者要经过3个或3个以上的医院才能确诊。

 “如果说罕见病患者罕见，能够有罕见病诊疗能力的医生更为罕见，这是世界范围内一个不争的事实。”北京协和医院副院长张抒扬说。

2018年5月，卫健委和科技部、工信部、国家药监局和国家中医局五部委联合印发了第一批罕见病目录，共收录了121种罕见病。戈谢病，庞贝病，多发性硬化等都在名单之列。

2月15日，卫健委发布简历全国罕见病诊疗协作网的通知，遴选诊疗能力较强的协和医院等324家医院作为协作网络医院，实现双向转诊，专家诊断。

2月27日，国内第一部《罕见病诊疗指南（2019年版）》发布，该指南从疾病的概述、病因、流行病学、临床表现、辅助检查、诊断与鉴别诊断、治疗手段等方面，对121种罕见病进行了全方位的阐述。

“罕见病核心在于诊疗。“北京协和医院副院长张抒扬介绍，在疾病诊疗方面，提高罕见病综合诊疗能力的关键是早诊断、早治疗、能治疗、能有药。但中国普遍面临罕见病诊疗水平不高、诊断治疗经验和能力欠缺等问题，而从目录、到诊疗指南、诊疗协作网目的都是为了促进罕见病的规范防治。

有药可医

经历过无药可医的人才会意识到有药的重要性。

2016年8月-2018年2月，毛毛与其他患者一样，在国内买不到唯一治疗多发性硬化症的药品倍泰龙。

2013年专利到期前后，中国市场上就再也买不到利比，患者能用的就只剩下倍泰龙。不过 2016年-2018年 ，倍泰龙也退出中国市场。

对于动辄耗时十年，耗资十亿美金的新药研发来说，要想收回成本，高价几乎是不可避免的事情。罕见病患者基数相对小，临床试验更难，即便上市，单药价格很难因为规模效益降低。

有条件的患者就去香港或者国外买药，大多数患者只能退而求其次，选择免疫抑制剂替代。但不是所有患者都对免疫抑制剂受用，“我算幸运的，没有副作用，我知道的患者就有因为副作用而导致股骨头坏死的。”

2018年倍泰龙重返中国市场，并经过医保谈判降价，单价从原来的850降至590元。更重要的是，列入医保目录意味着患者在北京能够报销 80% 的费用，每月仅需自费负担 1770 元。

紧接着，另一款治疗复发型多发性硬化药物奥巴捷(特立氟胺片)在中国上市，这也是目前在中国获批的治疗多发性硬化的首款口服型疾病修正治疗药物。

“你不知道我们患者多高兴。”毛毛说，倍泰龙是皮下注射，需要一段时间去适应，口服药方便得多。

考虑到罕见病的特殊性，有药可医已经是幸运。

北京协和医院副院长张抒扬介绍，世界范围接近有7000种罕见病，只有不到5%的罕见病有有效的药物治疗，而且这些药物大多是国外研制的。

根据2月28日发布的《中国罕见病药物可及性报告（2019）》，国家《第一批罕见病目录》纳入的 121 种罕见病中，74 种罕见病在全球共上市 162 种治疗药品(以化学分子实体计)。 在这 162 种治疗药品中，有 83 种(51%)已在中国上市，可治疗 53 种罕见病。这也意味着，仍有 21 种罕见病的患者面临“境内无药”的困境。

谁来提供罕见药

武田中国患者服务和公共事务负责人张敏解释孤儿药之所以开发难，包括样本量有限制，研发复杂， 生物制药稳定要求很高， 如果是血制品采集分离就需要一年多时间，50%是儿童时期发病的，对于临床研究设计要求更高。

但是，罕见病药物开发并非无利可图。

罕见病药品身份认定及适应证的获批，带动了药品在常见病适应证的扩展。2018年全球市场销售金额排名前10的药品中，有8个已在美国获得“孤儿药” 身份认定，其中有4个药品是以“孤儿药”身份上市并逐渐扩展多个罕见病或非罕见病适应证，而全球销售排名第二的来那度胺在美国获批的所有适应证都是罕见病且获得了“孤儿药”身份认定。 

 全球医药市场上的重磅药品都曾受益于“孤儿药”身份认定带来的市场准入利好条件，或从罕见病适应证出发探索了更多常见病的治疗可能进而打开了更大的市场，或以常见病适应证为起点发现了治疗罕见病的希望进而找到下一个解码人类医学的方向。

为了鼓励罕见病药品研发， 不少国家都给予研发药企相应优惠政策。

美国研发企业享有7年市场独占期，税收减免费用高达临床研发费用的50%， 2017 年减至 25% 。欧盟的研发企业享有10年市场独占期。日本享有10年市场独占期，税收抵免研发费用的 12% 。

在税收抵免、科研经费支持及试验设计援助的扶持下，罕见病药品研发创新与上市申请不断增加。美国在1983年《孤儿药法案》出台前的10年里仅有10种罕见病 药品上市，而1983年后，获得“孤儿药”身份认定的有503种药品成功上市，涉及731种适应证(截止2018年9月)。2017年，在美国上市的42种新药中，有一半是罕见病药品。

在中国，一方面在加速引进海外已经上市的罕见病药，另一方面给予本土孤儿药生产企业更多政策的红利，调动积极性。

2015年以来，中国政府已出台《关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》等多项政策措施，鼓励罕见病用药的引进、研发和生产，并加快罕见病药品的注册审评审批。

2018年5月22日，《第一批罕见病目录》出台，收录121个病种，这意味着，纳入目录内的病种在药品优先审评审批、免临床试验等方面就具有了依据，可以让全球孤儿药尽快登陆中国市场。而其中，“47个罕见病种全球尚未有药可治， 可以是企业研发重点。”卫计委卫生发展研究中心卫生政策与技术评估室主任赵琨分析。

2月11日，国务院总理李克强主持召开国务院常务会议，决定对罕见病药品给予增值税优惠。从3月1日起，对首批21个罕见病药品和4个原料药，参照抗癌药对进口环节减按3%征收增值税，国内环节可选择按3%简易办法计征增值税。

不过，在2月22日公布的21中罕见病药物减税名单中，毛毛发现多发硬化的药物减税品种为重组人干扰素β-1a（利比），这个药物在2013年退出中国市场。而目前市场在售的两个药物倍泰龙和奥巴捷都不在名单内。

用得起的药

对患者来说，与“有药可治”同等重要的是“吃得起的药”。

尽管美而赞这个唯一治疗庞贝病根本病因的药物在2017年获批上市，和大军确诊的那一年相同，医生也告诉大军，只要吃上美而赞，“就能像正常人一样生活”。

但至今，大军未能吃到这款药物。

一瓶50毫克的药定价5600，按体重算，每公斤20毫克，40公斤800毫克，需要16瓶，一次89600，2周一次，一年得210万。而且属于终身用药。

“据我所知，患者群里用得起美而赞的是个位数，如果不用药，大多数人发展到后来，肌肉萎缩，站不起来，只能躺在床上，带着呼吸机。”大军说，“就在去年，群里就走了4、5个孩子。”

庞贝病、戈谢病、多发硬化、血友病，对于这些罕见病患者来说，不幸中的希望是，如果能接受药物规范治疗，患者有望像正常人一样生活。

以多发硬化诊疗为例。疾病修正治疗（DMT）是国内外指南及共识推荐的缓解期标准治疗药物，可以有效降低复发、延缓残疾进展。在欧美，DMT使用率已超过86%。

根据《多发性硬化患者生存报告（2018）》，中国能够得到修正治疗的患者只有10%，药物只有两种，而在中国香港，得到修正治疗的患者达到79%，药物的种类是8种，而欧美国家86%患者都能够得到修正治疗，药物可以达到16种。31%患者由于药费太贵而选择放弃治疗。

对于需要终身服药的罕见病患者，药费的问题格外敏感。

2014-2018年，上海四叶草罕见病家庭关爱中心(又名罕见病发展中心)对5810名罕见病患者开展登记注册，统计结果显示，42%的患者没有接受任何治疗，而在接受治疗的患者中，绝大部分未能及时且足量地服用治疗药品。

罕见病患者毫无例外地把救治的希望寄托在医保支付上。

根据《中国罕见病药物可及性报告2019》，目前已经在中国上市且有罕见病适应证的55种药品中，有29种药品被纳入国家医保目录，涉及18种罕见病。这29种药品中，有9种享受国家医保目录甲类报销， 用于治疗11种罕见病适应证，患者使用时无需自负。但有26种药品，涉及21种罕见病，尚未被纳入国家医保目录。其中，有13种罕见病，涉及的所有治疗药品，均未被纳入国家医保目录。这意味着这13种罕见病的患者必须自费承担全部的药品治疗费用。在这13种罕见病的药品治疗花费中，年治疗费用高的近500万元，低的则仅需189元，中位值为20万元。

罕见病的支付问题一直颇受争议。一年上百万的治疗费用，终身用药值不值；甚至诸多种罕见病之间，哪一个更应该优先？

协和医院崔丽英医生曾经参与121种罕见病目录制定，“7000多种罕见病都纳入（医保）不可能， 当时制定名单的原则，一是考虑能够治好的，即通过药物控制可以像正常人一样生活的，二是考虑年龄，比如多发硬化发作于中青年，正是对社会和家庭责任最大的年龄。比如有些病，婴幼儿期早诊早治效果更好。”

中华医学会神经病学分会神经免疫学组组长、河北医科大学第二医院副院长郭力教授郭力指出，“在公平可及性的问题上，罕见病病人及其亲属同样是社会纳税人，只要缴纳了医保就有权利享受公共资金对它的帮助。而且虽然单价高，但患者人少，总额不会很高。”

美国辛辛那提大学客座副教授、神州数码医疗科技股份有限公司副总裁李洪指出卫生技术评估的核心问题是“花的钱，值得吗？”对于罕见病这一特殊领域，应以社会的角度看待为宜，对治疗罕见病的孤儿药品不宜采用成本效益分析评价，可以考虑测算罕见病对社会造成的负担，对孤儿药品进行预算影响分析。

从长期来看，随着罕见病药品在产品生命周期内经历专利悬崖、仿制竞争、创新疗法竞争，罕见病药品价格会逐渐降低，支出并不会无限制增长。在大部分罕见病药品保障较为成熟的市场，如欧盟、澳大利亚和中国台湾地区，罕见病药品支出占整体药品支出的比例是有限且可控的，大多稳定于 2%-5% 。

医保之外

北京医学会罕见病分会主任委员丁洁教授曾经连续提案建议将罕见病纳入全国医保目录，在她看来，现阶段应该是政府公共财政、与社会救助，企业， 多部门共同协作，各方面都应该承担责任，来解决罕见病药可及性的问题。 “药企通过谈判让价格尽量不要太高， 医保部门与卫健委合作，对罕见病保障病种，范围有一个确定，测算大概费用， 如果基本医疗大病保障还不够，需要社会力量，把不足的地方补足。”

国内在罕见病患者医疗保障问题上颇受推崇的是浙江模式，从2016年1月1日开始，浙江省将戈谢病、肌萎缩侧索硬化症(渐冻症)、苯丙酮尿症纳入首批罕见病医疗保障范围。符合基本医疗保险和大病保险支付范围的医疗费用直接由社会保障卡一站式结算。剩余的合规费用由民政进行医疗救助和专项救助。多方支付下来，患者不用支付任何费用。

在国外，商业保险和社会救助都可以成为补充。

美国早在1983 年就推出全球第一部专门针对孤儿药研发问题的立法《孤儿药法案》，法案规定任何商业保险公司不能拒绝罕见病患者的投保，罕见病患者只需每年比一般人多支付100美元的保费即可使用任何药物且所有费用由保险公司承担。

目前孤儿药的商业保险在中国几乎为空白。赵琨透露，曾经与国内商业保险公司接触过，但是他们并不热心，“因为 80%的罕见病 是由遗传基因引起的，如果家族有病史，发病概率太高。”

社会救助方面，慈善援助项目也起到了补充作用。

邹正涛是思而赞慈善项目的受益者。2岁时，邹正涛被确诊为戈谢病，发育受到严重影响，生命垂危。当时，国内对于戈谢病乃至罕见病的认知严重不足，整个北京记录在册的戈谢患者不过数例，整个中国没有任何治疗药物。

1994年，由赛诺菲研发的戈谢病治疗药物——注射用伊米苷酶（思而赞）在美国上市。之后赛诺菲与世界健康基金会合作，为包括邹正涛在内的戈谢病患者提供无偿药品援助。这期间，几经辗转，项目合作方变更为中华慈善总会， 2009年，该项目正式更名为“思而赞慈善援助项目”。

患者自己也在行动。

邹正涛在大学毕业后发起成立了北京正涛戈谢氏罕见病关爱中心，带领罕见病友成立萤火虫合唱团，开展公益活动、呼吁社会关注罕见病。

毛毛毕业后就加入了北京病痛挑战公益基金会，这里的工作人员半数是罕见病患者，有马凡综合征、成骨不全症，血友病等，“我们发起了罕见病医疗工程援助，为罕见病患者提供1-5万元的医疗救助金，在每年的国际罕见病日进行公众倡导活动，两会提案、绘制科普漫画，公众宣传等等。“

血友病患者关涛则倡导成立了血友之家，这个患者组织一直在做的事情之一就是向政府部门反映和呼吁，沟通医保报销等问题，让更多血友病患者得到更好的治疗。

患者互助组织的存在，实际上是给政府决策提供了参考，了解患者有多少，罕见病种类多少，需求是什么。

按照赵琨的说法，任何决策  “一定要有罕见病人参与，病人才知道真实感受。”