记者 | 谢欣

编辑 | 任悠悠

2020年国家药监局的第一号文件给了真实世界研究，千呼万唤之下，国家药监局在1月7日晚发布国内首个《真实世界证据支持药物研发与审评指导原则（试行）》，国内药品的研发与评价就此进入一个新的阶段。

如国家药监局所言，此前随机对照临床试验（RCT）一般被认为是评价药物安全性和有效性的金标准，但其研究结论外推于临床实际应用时可能会面临挑战，或者存在传统的药物临床试验可能难以实施或需高昂的时间成本等问题。近年来，如何利用真实世界证据评价药物的有效性和安全性，成为国内外药物研发和监管决策中日益关注的热点问题。

一般来说，RCT对患者筛选、用药管理都有着严格的标准，但在真实世界中往往相去甚远，此前在欧美，不乏有依据RCT获批药物在真实世界中未表现出预期疗效而被退市；而另一方面，如一些罕见病药物、儿童药物因为入组困难，成本巨大，难以开展RCT。

指导原则明确了真实世界研究、数据等各项基本定义，并明确提出把真实世界证据应用于支持药物监管决策，涵盖上市前临床研发以及上市后再评价等多个环节。例如，为新产品批准上市提供有效性或安全性的证据；为已获批产品修改说明书提供证据，包括增加或修改适应症，改变剂量、给药方案或给药途径，增加新适用人群，增加实效比较信息，增加安全性信息等；作为上市后要求的一部分支持监管决策的证据等。

在使用真实世界证据支持药物研发与审评的大背景之下，罕见病患者及其药物被认为是首当其冲的获益者。

罕见病由于患者稀少、招募困难大，难以开展大规模随机对照临床试验，即使开展也给研发企业带来极大成本，不利于后续药品上市后的可及性，使用或参考真实世界证据可以有效减少这种阻力。

如美国食品药品监督管理局（FDA）2019年4月曾基于真实世界针具批准辉瑞Ibrance（爱博新），联合一种芳香酶抑制剂或者氟维司群用于治疗男性HR+、HER2-晚期或转移性乳腺癌。男性乳腺癌患者大概只占到美国乳腺癌患者的1%，招募难度极大。

又如辉瑞原研枸橼酸西地那非（万艾可）本是治疗ED的药物，但其在真实世界中也展现出利对特发性肺动脉高压的疗效。在国内，2018年年底罗氏贝伐珠单抗（安维汀）获批扩大适应症时，也采用了回顾性的真实世界研究结果作为辅助支持。

与罕见病药物类似的是儿童药，同样面临着临床招募困难的局面，使用真实世界证据有助于儿童药的开发与审评。

根据国家药监局文件，真实世界证据的应用范围还不仅于此。国家药监局提出，真实世界证据为药物上市后要求或再评价提供证据，“需要利用真实世界数据对药物在真实医疗实践中的效果、安全性、使用情况，以及经济学效益等方面进行更全面的评估，并不断根据真实世界证据做出决策调整。”

在国内“神药”不断的情况下，一些备受质疑的“神药”也可以通过真实世界证据进行上市后再评价。

另一获益的则是中药品种。国家药监局提出“对于名老中医经验方、中药医疗机构制剂等已有人用经验药物的临床研发，在处方固定、生产工艺路线基本成型的基础上，可尝试将真实世界研究与随机临床试验相结合，探索临床研发的新路径”。

具体路径可以是“探索将观察性研究（包括回顾性和前瞻性）代替常规临床研发中I期和/或II期临床试验，用于初步探索临床疗效和安全性；在观察性研究的基础上，再通过RCT或PCT进一步确证已有人用经验中药的有效性，为产品的注册上市提供支持证据。如果经过评价，存在适用的高质量真实世界数据，且通过设计良好的观察性研究形成的真实世界证据科学充分，也可与药品监管部门沟通，申请直接作为支持产品上市的依据。”

指导原则中还规定，真实世界证据来源包括：卫生信息系统（Hospital Information System，HIS）；医保系统；疾病登记系统；国家药品不良反应监测哨点联盟；自然人群队列和专病队列数据库；组学相关数据库；死亡登记数据库；患者报告结局数据；来自移动设备端的数据；其他特殊数据源等信息都是RWE来源。

这也意味着，在未来数据规范化的前提下，除了官方各种信息数据系统外，移动设备端医疗数据也会成为真实世界证据的一个重要来源，这对于一些主打慢病管理的器械设备厂商来说也会是另一个机会。