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中美两项瑞德西韦双盲对照研究公布数据,结果真的截然相反吗?

由于研究设计、入组实际情况、指标效力等差异,两项瑞德西韦临床试验不应被拿来直接对比,不过期数据也提示了一些趋同性。

图片来源:视觉中国

记者 | 谢欣

编辑 |

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北京时间4月29日晚至4月30日凌晨,吉利德科学的潜在新冠治疗药物瑞德西韦(Remdesivir)的3项临床试验先后公布了研究结果,其中由中日友好医院副院长曹彬教授主导的在武汉金银潭医院开展的新冠肺炎重症患者双盲临床试验结果,与美国国家过敏和传染病研究所(NIAID)主导的一项双盲研究被认为研究结果相左,引发热议。

但是,综合这两个临床试验设计方案、实际开展情况和最终数据来看,目前得出两个试验结果“截然相反”的结论可能为时尚早,甚至,两者可能最终是无法进行对比的。

这3项临床试验分别是:吉利德主导的一项开放标签的III期SIMPLE新冠肺炎重症患者临床试验、曹彬主导的在武汉金银潭医院开展的新冠肺炎重症患者双盲临床试验,与NIAID主导的一项ACTT研究。

SIMPLE研究显示,瑞德西韦10天给药治疗方案和5天给药治疗方案显示出相似的临床改善,两组重症患者的中位临床改善时间分别为10天与11天,除意大利外,两个治疗组中第14天的总死亡率为7%。

武汉金银潭医院研究显示,瑞德西韦没有显著缩短临床改善所需时间,其中,瑞德西韦组中位临床改善时间为21天,安慰剂组为23天;而在接受治疗时症状出现不足10天的患者亚群中,瑞德西韦组的临床改善时间快于安慰剂组,但未达到统计学显著性;28天临床表现改善率上,瑞德西韦组为65%,对照组为58%;但瑞德西韦并未显著降低患者病死率,其中瑞德西韦组患者病死率为13.9%,对照组病死率为12.8%,且瑞德西韦未能有效降低患者的病毒载量。

而NIAID主导ACTT研究数据则显示达到了研究的主要终点,接受瑞德西韦治疗患者的中位恢复时间为11天,安慰剂组患者的中位恢复时间为15天。治疗组的恢复时间显著缩短了31%;生存获益上,瑞德西韦组的死亡率为8.0%,而安慰剂组的死亡率为11.6%(p = 0.059),未达到统计学意义。

吉利德方面称,ACTT研究取得了“积极结果(positive)”。

值得注意的是,NIAID公布的是ACTT研究的中期分析结果,而并非完整的试验结果。

而事实上,正如曹彬今早对媒体所言,武汉金银潭医院研究与ACTT研究终点不一样,是两个完全不同的研究,无法直接进行比较。而两个研究差异其实远不止在研究终点上。

武汉金银潭医院研究原计划入组453名患者,最终仅入组237名患者,他们被按照2:1比例分配至瑞德西韦组和安慰剂对照组。采取的研究主要终点指标为临床改善所需时间,定义为患者从入组接受治疗起28天内临床状态级别降低两级所需时间(患者临床状态评估为一个从死亡到出院的6分复合指标),但该研究由于未达计划入组人数,被提前终止。

ACTT研究的主要终点指标则为患者29天内的“临床恢复时间”,临床恢复包括三种情况:1,住院,不需要氧气支持;2,不住院,行动受限或需要氧气支持;3,不住院,行动不受限(不需要氧气支持)。同时设置8分量表作为重要的次要终点指标。

从患者入组标准上看,武汉金银潭医院研究要严格很多,要求均为重症(有影像学依据、血氧低于94%)患者且30天内未接受其他试验性药物治疗;ACTT研究仅要求满足有影像学依据、血氧低于94%、需要给氧、需要呼吸机四个条件之一即可入组,对前期治疗无要求。

而在治疗手段上实际上也存在差异,虽然双方对于瑞德西韦组都是进行10天给药,第1天静脉给药200mg初始剂量,接下来9天每天静脉给药100mg,但金银潭医院研究中还允许患者同时使用洛匹那韦/利托那韦、干扰素和糖皮质激素,这也成为研究的一个潜在影响因素。因此,也有外界声音对金银潭医院研究中对照组12.8%的病死率提出了疑问。

入组人数也会对研究结果及其效力产生影响,在一些小规模临床试验中由于样本数量小,一些数据差异可能无法得出统计学意义,但相同的研究可能会在样本量更大的研究中达到统计学意义。

如在ACTT研究中,瑞德西韦治疗组死亡率为8.0%,虽然相较于安慰剂组的死亡率11.6%有所降低,但是p值为0.059,未达到统计学意义。而考虑到这只是一项中期分析数据,目前后续研究仍在进行中,整个ACTT研究在死亡率这一重要指标上能否达到统计学意义,后续依然是可以期待的。

考虑到吉利德在4月中对数个瑞德西韦临床试验进行调整,相继扩大了入组人数,也有声音是猜测,吉利德在看到武汉研究的数据后,由于初步数据不及前期预计,进而在其他研究中扩大样本量以增强统计学意义。

实际上,除了样本量外,入组患者年龄、病情、基线水平等都会影响着不同数据的统计学效力,进而影响整个研究的效力。吉利德方面此前称,金银潭医院研究因患者太少而提前停止,因此无法得出有统计学意义的结论。

综合来看,和曹彬的研究相比,NIAID的研究在患者入组标准和终点设计上,都显得更加宽松,并且获得了较大的样本量支持,最终得出了积极(positive)的研究结论。

此外,虽然因为种种因素,两项研究不应拿来做“头对头”比较,但从数据上看,两项研究也提示了瑞德西韦在新冠肺炎治疗的一些共同趋势。如治疗组的临床改善时间均有所缩短,而对死亡率影响不显著。而如果在加上吉利德同日公布的开放标签III期SIMPLE研究数据,还可以看出瑞德西韦对于更早接受治疗的新冠肺炎患者有着更好疗效的趋势。

NIAID所长安东尼·福奇(Anthony Fauci)表示,瑞德西韦将被纳入美国新冠肺炎标准治疗中,而根据《纽约时报》报道,美国食药监局FDA已与吉利德就瑞德西韦开展沟通,将会尽快批准其用于新冠肺炎治疗的紧急授权(EUA)。

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