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这种技术可以“破译”癌症基因密码,但为何争议从未停止?

NGS既是癌症检测领域的一项利器,又有着价格偏高、技术有待提高、业内专家对其评价不一的缺点。

图片来源:视觉中国

记者 | 原祎鸣

编辑 | 谢欣

NGS,一个不为普通大众所熟知,却已成被学界专家讨论过多年、在肿瘤治疗应用越来越广泛的词汇。

但随着NGS在肿瘤治疗中的普及度越来越高,随之而来的争议也越来越广,NGS到底有什么作用,它能给肿瘤治疗带来什么希望?

NGS(Next-Generation Sequencing)即为高通量测序技术或“下一代”测序技术,它诞生于2000年,能够在所需样本量和检测周期不增加的情况下同时对几十万到几百万条DNA进行测序,从而实现对多基因、全外显子以及全基因组进行多种变异类型检测。

人类迄今为止发现的绝大多数肿瘤均是由于基因突变而引起,如果想要针对某种基因突变引发的肿瘤进行靶向药精准治疗,首先就应当弄清楚具体的基因突变类型。

相比较此前的PCR技术(聚合酶链式反应技术)和Sanger测序技术(双脱氧链终止法)只能测定单个或少数基因突变,NGS技术最大的升级在于,它可以同时覆盖数百上千个基因和百万以上突变位点,为靶向治疗、免疫治疗提供更全面的参考信息。

一位基因科技行业从业者张全(化名)告诉界面新闻记者,NGS有着通量高、灵敏度高的特点,现已成为临床中肿瘤靶向治疗、免疫治疗应用前的检查技术手段之一。在肿瘤基因诊断领域,NGS使得与肿瘤发生、发展相关的基因被大量“破译”。其也使肿瘤诊疗方式从传统的组织病理诊断加速转变为更加精准的分子病理诊断。

以检测样本分类看,目前NGS检测主要有检测组织或血液两种方式,其中血液检测的方式属于液体活检,具备无创、取样方便等特点。

不过,NGS技术也有其局限性。

2016年,美国冷泉港实验室联合加州大学戴维斯分校的研究人员在国际著名评论型综述杂志《Nature Reviews Genetics》上分析道,NGS在序列拼接过程中,错误率在0.1-15%范围内,因此其结果可能产生的假阳性或者假阴性,这个特点也限制了该技术的进一步应用。

药物研发工作者Klaith对界面新闻记者表示,NGS检测并不能保证所检测出的基因突变就是肿瘤的驱动基因(即导致肿瘤发生和进展的基因突变)。因为不同的基因之间可能存在促进或抑制关系,在目前癌症基础科研领域有限的了解下,不一定能够完全知晓其他基因对检测出的突变的影响,哪些基因对哪些癌症的发生和抑制有关系,还有着大量的关系和信号通路尚未被发现的,可能会存在“某些少量的突变会被促进,一些大量突变实际上被抑制”。

“NGS虽然可以检测出来一部分突变的基因片段,但是并不能测出是不是还有其它基因可以抑制这种基因突变。”Klaith如是解释。这样的检测不全面造成的结果还可能造成另一种情况,即如果医生为患者体内的某一种基因突变用药,而患者的整体有不同基因突变混合,则可能会产生耐药性。

此外,从科学性上看,即使NGS测出基因层面的问题,但这个问题是否会从基因层面转录到mRNA(信使核糖核酸)以及蛋白质层面也不是完全确定的。目前,FDA仅批准了十种伴随诊断检测产品,即能够提供有关患者针对特定治疗药物的治疗反应的信息。除了这些产品所针对的基因突变位点以外,NGS测出的基因突变最终是否反映到蛋白质上都没有结论。所以业内还存在一种争论,即仅测量基因而非mRNA是否足够全面。

即使真正反应到了蛋白质层面,但如果没有合适的针对该基因突变的靶向药,便意味着即使正确判断了基因突变的位点,但也并无太大意义。而更应当指出的是,作为对健康细胞和肿瘤细胞“无差别杀伤”的化疗药,在使用前不需要、也没有任何意义为此进行NGS检测筛选。

因此,从科学性角度看,NGS肿瘤检测不一定能找到现有治疗匹配的突变基因位点;即使找到了,也不是对所有患者都有效,因为治疗效果还受机体其他因素(如个体对药物的代谢功能)影响;而肿瘤的基因突变类型可能随时间改变,但基因测序只能“捕捉”一个时间点的突变类型,一段时间后可能需要重测。

美国国立健康研究院(NIH)下属美国国立肿瘤研究院曾把NGS肿瘤检测概括为“不能帮助所有人”。

此外,由于对NGS检测报告还存在人工解读、翻译的过程,这也导致NGS检测最终在临床应用上准确度往往大打折扣,同样一份NGS检测报告交给不同的医生后,给出的诊疗方案也可能各不相同。

打个比方,NGS检测显示了某一节基因片段有百分之三十的突变,有医生可能认为百分之三十的突变不足以算为突变,得达到百分之八十以上;另有一些医生可能会由于曾经接触过类似基因有百分之三十突变的患者,按照先例给这位患者开了相关的药物。在这样的情况下,医生实际上并不能确保在做NGS检测后给出的诊疗方案一定是准确无误的。

虽然NGS检测价格相比上一代基因测序已经大幅下降至之前的五万分之一左右,但相比其它现有检测手段,其价格仍然较高。张全告诉界面新闻记者,目前国内NGS测序的价格为低于两千元至两三万不等。价格的差别是由于不同的患者情况不同,所需做的检测基因数量不同,数量越大,价格越高。

但其实,价格并非阻碍,NGS市场之所以存在“销售直接拿着POS机让患者刷卡”的现象,是由于目前除广东省、山东省和北京市等少部分试点省市外,NGS检测尚未纳入医疗服务收费目录。

这也就意味着,即使患者想做NGS检测,也只能去找医生推荐的鱼龙混杂的院外检测机构,而直接在院外检测也让这一项目的“带金”更加方便。而一旦遇上了造假的检测公司,患者的后续维权也会十分困难。“毕竟很可能用来证明患者做过NGS测序的凭证只有一张交易凭条,连发票都没有”,Klaith说到。

“商业化本身是没有问题的,问题出在了监管。”Klaith却对界面新闻记者表达了对NGS商业化的担忧。与药品需要经过国家药监局的严格审批不同,绝大多数基因测序公司资质成疑,使用何种设备、探针、检测深度如何、检测什么位点、如何解读等方面都无严格监管,Klaith表示。他认为,目前业内真正可信的肿瘤NGS检测公司不超过五家,但由于入行门槛低,几乎谁都可以以“带金销售”的方式来操作。

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