记者 | 黄华

编辑 | 谢欣

渤健（Biogen）10月20日发布三季度财报，总营收为22.06亿美元，同比下降18%。引人关注的是，话题药物阿尔茨海默症（AD）新药Aducanumab（商品名：Aduhelm）三季度销售额仅30万美元，前三季度销售额累计200万美元，销售情况不佳。

今年6月7日，美国食药监局（FDA）加速审批了Aducanumab上市，用于治疗阿尔茨海默病（AD）。这也是在2003年之后FDA批准的首款AD新药。

不过，虽然批准时的万众瞩目，但Aducanumab低迷的销售情况也并不让人意外，这款药物从研发到上市可谓是争议不断。而口水战背后，那些专业和生涩的药学问题实则仅仅指向一件事——药物是否有效。

Aducanumab争议的根源在于阿尔茨海默病的发病原因和机制至今尚未明确。目前药物研发都是基于各种假说理论，包括大脑β-淀粉样蛋白（Aβ）沉积、神经纤维缠结、神经炎症、颅脑外伤等等。

渤健的Aducanumab就是基于β-淀粉样蛋白假说而开发研制的一种单克隆抗体药物。科学家研究发现，阿尔茨海默病患者脑中除了有显而易见的神经元损害外，还发现了β-淀粉样蛋白（Aβ）的沉积。要知道，β-淀粉样蛋白在健康大脑内是可以被清除掉的。但在人脑老化过程中，这些淀粉样物质会变为不溶性淀粉样纤丝。随着不溶性淀粉样纤丝增多，形成弥漫性斑块状，引发β-淀粉样蛋白过度沉积导致神经细胞死亡，迫使认知功能受损。

基于此，渤健的思路是，可以选择性结合β-淀粉样蛋白，从而清除阿尔茨海默病患者大脑中的β-淀粉样蛋白堆积，以此试图减缓阿尔茨海默病患者认知的临床衰退。于是，β-淀粉样蛋白斑块水平作为替代终点来对临床效益进行了预测。

但问题是，即使解决了β-淀粉样蛋白的沉积是否就意味着能治疗阿尔茨海默病？毕竟，患者脑部β-淀粉样蛋白沉积是病变后的现象，通过降低β-淀粉样蛋白水平或者消除大脑中β-淀粉样蛋白沉积，是否能从根源缓解患者认知能力的衰退并没有被解释。因此，β-淀粉样蛋白作为替代替代终点这一项引发了不小争论，也导致了围绕此项展开的对于Aducanumab的不信任。

除了β淀粉样蛋白作为阿尔茨海默病的替代指标是否充分，这款药物的争议还有，FDA加速批准的决定未听取咨询委员会专家的意见。

FDA内部对于这一药物的过批意见并不一致。2020年11月，FDA专家委员会投票建议拒绝批准Aducanumab，并对审批流程提出了批评，在FDA专家委员会投票结果仅仅作为参考，而并未强制性意义，FDA最终依然批准了该药品，随后三名FDA专家委员会成员决定辞职。

今年7月9日，时任FDA代理局长Janet Woodcock博士致信美国卫生与公共服务部（HHS），要求对Aducanumab批准过程引起的争议进行审查。Janet Woodcock认为：“渤健Aducanumab的审批过程引起了很大的争议，其中包括渤健和美国食品药品监督管理局员工之间的互动。希望对机构和渤健员工之间的互动进行独立审查，以确定这些互动是否与FDA政策和程序不一致。”8月4日，美国卫生与公共服务部监察长（HHS IG）办公室表示，将对Aducanumab的批准程序进行审查。

此外，在没有获批之前，Aducanumab还因为在临床试验中的大起大落而冲上过医药行业舆论的风口浪尖。

渤健和合作方卫材此前启动过两组临床试验，即，III期研究ENGAGE和EMERGE试验。在实验进展中，除了脑出血等不良反应的曝光，掀起舆论巨浪的还是ENGAGE和EMERGE两项试验的数据结果分析的大逆转事件。

简单来说，ENGAGE和EMERGE这两项试验，一度被宣判为阴性结果，宣告失败。但戏剧性的是，由于渤健进行了更大数据集的重新分析结果显示，在EMERGE研究中，大剂量使用Aducanumab的患者出现了认知功能较安慰剂组表现更好的现象，也就是阳性结果。虽然在ENGAGE研究中，没有观察到这种差异性。但不论如何，这个阳性结果改变了试验进程，也最终让Aducanumab获得了FDA的批准。

需要注意的是，种种压力之下，Aducanumab获批一个月后，7月8日，渤健宣布FDA更新了Aducanumab的处方信息，缩小了使用范围，将建议的患者窗口缩窄到仅针对轻度认知障碍或轻度痴呆症患者。这与渤健后期试验中包含的患者群体一致。但出于对药物疗效的担忧，多家美国知名的大型医疗中心选择不使用该药。这也是此药物当前销售额低迷状况的一大原因。