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“下一个PD-1”受挫?吉利德CD47单抗临床试验被暂停

CD47被誉为下一个PD-1,但此次临床试验被叫停让其前景变得不确定。

图片来源:视觉中国

记者 | 黄华

编辑 | 谢欣

1月25日,吉利德宣布,美国食品药品监督管理局(FDA)已要求其暂停旗下CD47单抗莫洛利单抗(Magrolimab)联合阿扎胞苷的部分临床研究,理由是该研究的可疑意外严重不良反应(SUSARs)在各研究组间存在明显不平衡。换言之,监管认为该药物组合的不良反应问题需进一步明确。

由于前述消息影响,被认为是下一个PD-1的明星靶点CD47再度引起热议。此前,红细胞减少和血小板减少就被认为是CD47靶点药物成药性的最大挑战,新基、ArchOncology公司的临床研究皆因严重贫血相关问题致使终止。而此次的监管叫停也意味着这类药物的安全性问题依旧是道坎。

CD47是一种广泛表达的跨膜糖蛋白,通过与巨噬细胞上的信号调节蛋白α(Signal Regulatory Protein α,简称SIRPα)结合,从而发出“别吃我”的信号。基于此,阻断CD47-SIRPα信号,就有望激活巨噬细胞对肿瘤的杀伤,从而起到治疗效果。但是,由于CD47蛋白广泛表达于红细胞表面,所以其一个无法忽视的副作用就是贫血。

面对CD47靶点开发的难点,各大药企绞尽脑汁,各类方案也层出不穷。例如,通过对抗体亚型的选择,减少其对红细胞毒副作用,以莫洛利单抗为代表的产品就选择了在血浆中含量较低的IgG4亚型抗体;亦或是,尝试直接降低CD47药物和红细胞的结合能力,甚至是只和肿瘤细胞结合,不与红细胞结合……而对于不同方案的选择也赋予了各大药企CD47产品不同特质。

据丁香园Insight数据库显示,国内企业开发的CD47相关产品就已有二十多款,有多家企业针对CD47布局了2-3款产品。而由于在削弱贫血副作用的同时,药物对于肿瘤的杀伤力也在减弱,因此,CD47与其他靶点共同作用的双抗也成为了常见组合方式。

全球范围内,信达生物IBI322是在CD47/PD-L1双抗之中处于研发第一梯队。其已于2020年8月开展临床I期试验,适应症为进展期实体瘤。除了双抗,信达生物在CD47还有2款单抗产品。即,IBI397和IBI188(letaplimab)。前者由Alector公司开发,信达生物于2020年获得了该候选药在大中华区的开发和商业化权益,该产品在2021年11月首次获批临床;后者在2020年7月就启动了1b/3期临床。

此外,天境生物CD47单抗来佐利单抗(TJC4、Lemzoparlimab)在保留促进吞噬细胞活性和抗肿瘤药效的同时,与正常红细胞上的结合十分微弱,以至于抗体本身不会引起红细胞凝集现象,这一特性可以最大限度减少抗体注射后带来贫血等副作用。2020年9月,天境生物凭借与艾伯维就来佐利单抗达成近30亿美金的战略合作,刷新了当时中国生物制药企业向海外授权交易的纪录。

同为CD47/PD-L1双抗产品,迈威生物的6MW3211已完成临床前研究,于2021年7月和2021年8月先后获得国家药监局和FDA临床许可,目前已经启动国际多中心I期临床研究。

恒瑞医药在此前2021年三季度的研发日上介绍,其在研的双抗包括PD-L1/CD47双抗(SIRPγ融合)。此外,南京圣和、百奥泰、宜明昂科也有CD47/PD-L1双抗布局,翰思生物的HX009是CD47/PD-1双抗,已在澳洲和中国同时开展I期、II期临床试验。

同样试图证明自身安全性优异还有康方生物的AK117,其是一种IgG4骨架的CD47抗体。2022年1月10日,该公司AK117联合PD-1/VEGF双特异性抗体(AK112)获得国家药监局药品审评中心(CDE)批准,开展晚期恶性肿瘤Ib/II期临床研究。

除了前述公司,长春高新旗下金赛药业CD47单抗金妥利珠单抗临床试验在2020年9月就获批。2021年10月14日,金妥利珠单抗注射液(gentulizumab)还获得FDA授予的孤儿药资格,用于治疗急性髓系白血病(AML)。今年1月10日,再鼎医药创始人、董事长兼首席执行官杜莹出席第40届JPM大会时也表示,公司将进一步扩展研发管线,涉及靶点就包括CD47等。

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