记者 | 黄华

编辑 | 谢欣

8月9日，美国食品药品监督管理局（FDA）官网发文称，FDA最近发现2型糖尿病治疗药物西格列汀（捷诺维）的某些样品中含有亚硝胺杂质（NTTP）；为了避免药物短缺和维持患者的药物供应，FDA不会禁用西格列汀，但要求控制患者的每日用量。

对于此决定，FDA官网解释称，NTTP属于亚硝胺类化合物，被归类为可能使人类致癌的物质，截至目前致癌能力不详；西格列汀作为控制2型糖尿病患者高血糖的处方药，冒然停用会产生停药风险，因此建议在临床上继续使用，FDA会继续监测此类药物。

FDA称，科学家研究显示，短期每日摄入NTTP不超246.7纳克（ng）和长期每日摄入不超37纳克能引发的额外致癌风险较小。这实际也给西格列汀的用量做了指示。

西格列汀属于二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制剂，是2型糖尿病的常用药。此类药物主要是通过减少胰高血糖素（升糖素）来降血糖，常见的药物还有阿格列汀、维格列汀、利格列汀、沙格列汀、瑞格列汀等等。

在众多的“格列汀”之中，西格列汀是全球第一个上市的口服DPP-4抑制剂，由默沙东研制。该药品最早于2006年10月在美国获批。2007年，同样来自默沙东的西格列汀二甲双胍片（捷诺达）也在美国上市。这两个产品给默沙东带来了巨大的商业回报。

西格列汀系列产品在上市次年即实现6.68亿美元销售额，上市第三年突破10亿美元销售大关，自2012年以后，其销售额稳定在年均40亿美元左右。即使有众多同类产品竞争，默沙东财务数据显示，2019年-2021年，西格列汀系列产品的全球销售额也均突破了30亿美元。三年间，西格列汀和西格列汀二甲双胍片合计营收可达160亿美元。

2009年，西格列汀在中国获批，2017年列入国家医保乙类。纳入医保后，该产品在国内的销售额开始大幅增长。据药融云数据，2018年，西格列汀全国医院销售额同比增长112%。2020年，该产品国内年销售额突破10亿元；2021年，突破15亿元。

面对这样的市场前景，当前已有不少国内企业做了布局。由于该产品尚处于专利保护期内，暂时无法销售。默沙东在2022年中报披露，两款西格列汀药物在美国的市场独家经营权截至到2023年1月。国内方面，2022年7月这款药物的化合物专利到期，所有专利到期要到2024年。

国产企业中，正大天晴率先于2020年2月获得首仿批件。随后，东阳光、浙江医药、扬子江、辰欣药业、科伦药业、齐鲁制药、华海药业、乐普制药、江苏万邦等也有布局。其中，一直专攻糖尿病领域的通化东宝和甘李药业均选择了该产品作为自家的首款口服降糖药。目前，前述两家药企均已获得该产品的仿制批件。而众多仿制药企的入局也意味着，未来西格列汀的竞争会非常激烈。

此外，由于生产工艺等原因，在药物中检出亚硝胺杂质也不是个例事件。2018年，因缬沙坦原料药中检测出N-二甲基亚硝胺（NDMA）杂质，国内原料药公司华海药业被FDA明令禁止出口，在欧盟、日本等地的出口也受到限制。华海药业也随即成为众矢之的。

2018年7月，华海药业公告称，承认缬沙坦原料药中存在NDMA，且含量极微；同时，公司表示相关原料药均严格按照各供应所在国的 药品生产质量管理规范标准和注册法规要求合规生产，该原料药单个未知杂质含量及总未知杂质含量两项指标一直符合国际注册标准。

经历了重新评估，2019年12月，华海药业公告在欧盟的出口得到恢复。2021年11月17日，华海药业公告称，公司收到FDA通知，解除对川南原料药生产基地进口禁令，由此，公司该基地生产的原料药以及使用该基地生产的原料药制成的成品制剂均可正常进入美国市场。

受缬沙坦事件影响，华海药业在美仍有诸多官司在进行中。2021年年报中，该公司表示，其仍涉及一系列国际诉讼和国际仲裁，诉讼结果和影响存在不确定性。