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《自然》:全球首次报告新冠中和抗体实验,对恒河猴有疗效

君实生物与礼来制药已就此签订合作协议,共同开发预防与治疗性抗体疗法。君实生物将于二季度申报中美临床试验。

记者 | 谢欣

国际权威期刊《自然》杂志(Nature)5月27日在线刊登论文,发表君实生物和中国科学院微生物研究所合作研发的中和抗体临床前研究成果。这是全球范围内首次报告针对新冠病毒SARS-CoV-2中和抗体的非人类灵长类动物实验结果。

研究发现了两种具有较强新冠病毒(SARS-CoV-2)特异性中和活性的特定人类单克隆中和抗体,并在恒河猴模型中证实了其中一款中和抗体的治疗及预防潜力。

中和抗体是一种治疗性抗体,可以通过中和或抑制病原体的生物学活性来保护细胞免受侵害。凭借特异性和高亲和力特点,中和抗体能够抢先与病毒刺突蛋白(S蛋白)结合,从而阻断病毒与宿主细胞结合,病毒无法感染正常细胞,就很容易被免疫系统清除。中和抗体被国内外科学界普遍认为具有对抗新冠疫情的潜力。

该研究由中国科学院微生物研究所严景华团队、高福团队、王奇慧团队联合中科院武汉病毒所、北京地坛医院、解放军总医院第五医学中心、国家疾病预防控制中心病毒病研究所以及君实生物等多个产学研机构和团队联合完成。

研究者使用单细胞测序技术,从恢复期患者外周血单个核细胞中(PBMC)分离出11个SARS-CoV-2中和性单克隆抗体(mAb),经流式细胞技术(FACS)进行阻断试验分析,筛选出CA1、CB6两种单克隆抗体,可特异性结合SARS-CoV-2刺突蛋白转染的HEK293T细胞,两者均在后续的细胞实验中表现出良好的中和活性。

研究人员随后针对中和能力更强的CB6单抗进行了动物实验,实验采用使用SARS-CoV-2新冠病毒感染恒河猴模型的方法,将9只恒河猴分为3组(对照组、预防组和治疗组),其中对照组注射安慰剂,预防组在病毒感染前一天注射CB6抗体,治疗组则在病毒感染后第1天和第3天注射同剂量CB6抗体。

结果显示,在感染后第4天,治疗组的猴子病毒效价显著降低,病毒滴度比对照组降低了约3个对数,表现出明确的治疗效果;在预防组中,研究人员在猴子感染新冠病毒后仅检测到最低水平的病毒,病毒载量峰值不超过103 RNA拷贝/mL,表明CB6中和抗体在SARS-CoV-2性别的环境下具有很强的预防保护作用。

此外,为了避免既往SARS病毒研究中出现的抗体依赖性增强(ADE)效应(如急性呼吸道损伤等),研究团队对备选抗体进行了Fc段改造,引入LALA突变,以降低其介导的细胞毒性作用(ADCC),降低急性肺损伤风险。在动物实验中,治疗组或预防组动物均具有完整的肺泡结构,表现出有限的病理肺损害,表明经过工程化改造的CB6-LALA抗体在显著抑制SARS-CoV-2病毒的同时,减少了感染相关的肺损伤。

此外,研究团队还对中和抗体进行了晶体结构解析,以进一步了解其结合位点与抗病毒机制。结果发现,CB6抗体能够识别结合SARS-CoV-2受体结合域中的ACE2位点(SARS-CoV-2-RBD),从而干扰病毒与其受体之间的相互作用。

此前,君实生物与礼来制药已针对新冠中和抗体签订合作协议,共同开发潜在的预防与治疗性抗体疗法。

君实生物授予礼来在大中华区以外地区进行上述中和抗体的临床开发、生产和商业化的独占许可。君实生物将持有大中华区的所有权利。礼来则将向君实生物支付1000万美元首付款,并在每一款君实生物新冠抗体(单用或组合)达到规定的里程碑事件后,向君实生物支付最高2.45亿美元里程碑款,外加产品销售净额两位数百分比的销售分成。

值得注意的是,此前双方的临床计划中,仅提及第二季度在美国递交临床试验申请并启动临床研究,君实生物方面最近向界面新闻表示,公司与合作伙伴计划于第二季度在中国和美国递交临床试验申请并启动临床研究。

不过,国内目前新冠患者数量少,开展治疗性药物的临床试验会面临很大挑战,君实生物方面并未回应其将如何解决国内患者入组数量这一难题,仅表示详细情况会于后续合适的时间公开。而针对另外一个中和抗体CA1的研发进度,君实生物称与合作伙伴还在就CA1以及其他的一些中和抗体候选物进行临床前研究。

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