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【深度】康弘药业核心品种康柏西普全球试验被停止,有这三大疑问待解

备受关注的康柏西普全球临床试验以被停止而告终,但康弘药业目前披露的数据显然过于模糊,这一试验到底发生了什么,还有很多疑问需要去解开。

图片来源:视觉中国

记者 | 谢欣

康弘药业4月9日晚间发布《关于停止康柏西普眼用注射液全球多中心临床试验的公告》,正式宣告被市场给予厚望的公司核心品种康柏西普“出海”失败。

从某种意义上说,这一结果也并非出乎意料,因为在今年3月28日晚间,康弘药业便已发布公告称其康柏西普海外临床试验项目被法国ANSM(法国国家药品与健康产品安全局)暂停。 

从被一国暂停到全面停止,尽管康弘药业使用了“停止”一次,但实际上也意味着康柏西普的这一全球临床试验已然失败,康弘药业多年的康柏西普“出海”梦碎。

康柏西普是一款VEGF受体与人免疫球蛋白Fc段基因重组的融合蛋白,系荣昌生物创始人兼CEO房健民早年在再生元/拜耳的阿柏西普(艾力雅)基础上改进研制而成,后将专利转让于康弘药业。2013年康柏西普上市后迅速成为康弘药业核心品种,根据康弘药业,康柏西普2019年销售额11.55亿元,2020年上半年销售4.22亿元,占当期营业收入比重为30.32%。上市以来累计销售额已超过40亿元。

与两款同类进口品种雷珠单抗(诺华)和阿柏西普一样,康柏西普也主要被用于治疗湿性年龄相关性黄斑变性(wAMD),但康弘药业在国内面临拜耳、诺华两大外资药企竞争,销售潜力有限,因而康弘药业早在2017年便开始谋划国际多中心临床试验,进军海外市场。

根据康弘药业公告,公司于2018年5月启动本次关于“一项多中心、双盲、随机、剂量范围试验,评估康柏西普眼用注射液治疗新生血管性年龄相关性黄斑变性患者的疗效和安全性”临床试验项目(以下简称“PANDA试验”)。

康弘药业称,今年4月9日,PANDA试验科学指导委员会召开专题会议对临床试验数据进行了中期评议。委员会认为PANDA试验未能达到预期目标,建议公司停止PANDA试验。

根据康弘药业公告,委员会认为PANDA试验未能达到预期目标的原因可归纳为以下几点:

  • 全球公共卫生事件期间,大量受试者偏离试验规定的给药方案。各国不断出台的各种管控措施等因素使得大量受试者脱落。失访、超窗,完全符合PANDA试验给药方案的病例已逐步降低到不足入组病例的40%。
  • 国际航运和出行限制的阻碍,使得需要全程冷链配送的试验药品的质量控制以及需要去医院现场临床监查和稽查,都变得格外艰难。
  • 68个试验中心里有一半以上的受试者视力在注射后较基线变化等于甚至低于零,这与试验药物既往的临床研究以及真实世界大量的使用经验有很大差异。

简而言之,核心原因便是大量受试者在接受康柏西普治疗后未显示疗效,但显然康弘药业对这样的结果并不买账,并归因于新冠疫情。

然而,这样的说法与康弘药业此前的数次表态存在部分矛盾之处,其海外临床试验尚有多个疑问待解。

大量的临床受试者脱落是怎么发生的?

根据康弘药业此前公告,康柏西普的海外临床于2018年5月开展,仅用一年半就完成了1140名受试者的全部入组,并在2020年9月就已完成所有受试者的36周核心治疗期。而今年2月底康弘药业披露业绩快报后,公司还曾在券商交流会上透露临床试验进展正常。

但短短一个多月后,却出现了“大量受试者脱落。失访、超窗”,“完全符合的病例已逐步降低到不足入组病例的40%”的情况,通常来说,如此大比例的受试者脱落不会在极短时间内发生,康弘药业为何直到4月的中期分析时才得知此事令人费解。

有国内知名药企临床研发负责人对界面新闻记者表示,如此高的脱落率显示公司可能在这次临床试验的把控和监控上做的不好,要么是康弘药业今年2月底的关于临床试验进度的表态是“有问题”,要么就是康弘药业对于本次临床试验缺乏监管,此前都没有去留意脱落率的问题。

当然,不可否认的是,过去一年多以来,新冠疫情对于全球临床试验的确产生了很大影响,而康弘药业的全球临床试验合作方INC Research(2017年与inVentiv Health合并后更名为Syneos Health)为全球排名前三的CRO(合同研发组织)公司。

而有资深外资药企临床研发专家对界面新闻记者分析,通常在临床试验时会预估一个合理的受试者脱落率,根据康弘药业此前表述,一种可能是2020年9月时PANDA试验的脱落率是在正常可接受范围内;而去年全球临床试验都受到疫情影响,很多药企实际上在去年就防止受试者脱落上针对疫情因素有做专门的措施和调整。康弘药业和Syneos Health是否有做出类似反应不得而知,但如是在2020年9月就出现大量受试者脱落,这一情况在当时便会被公司知晓,并不需要等到后期完成数据库锁定、进行中期分析时才会被发现;而如果是今年3月忽然发生的大量脱落,可能性也是相对较小。

值得注意的是,既然2020年9月PANDA试验就已完成所有受试者的36周核心治疗期,其在治疗阶段受全球疫情影响的时间也仅在半年左右,

糟糕的有效性数据是何时被知晓的?

在关键的有效性数据上,康弘药业称PANDA试验“68个试验中心里有一半以上的受试者视力在注射后较基线变化等于甚至低于零”,也就是说治疗后未表现出疗效。

但2020年9月就已完成所有受试者的36周核心治疗期,这也意味着康柏西普海外临床试验的给药环节已经正常结束。根据《证券日报》2019年11月报道,光大证券在相关研报表示“由于主要临床终点为36周数据,即2020年9月有望得到完整主要临床终点数据”。

上述临床研发人士分析,一般在完成核心治疗后,需3个月左右的时间清理和锁定数据库,预计今年年初可以拿到高级别(high level)结果。

而如果2020年9月PANDA试验正常完成了核心治疗期,说明其在当时在主要临床终点数据上已经完备,最近半年的疫情和受试者脱落并不影响主要终点分析。

因此,在此情况下,究竟又该如何评估PANDA试验的有效性数据效力高低呢?

值得注意的是,PANDA试验实际上是康柏西普与拜耳阿柏西普的头对头对比试验,但是康弘药业仅仅披露了康柏西普组的情况,却对阿柏西普组的疗效、随访等情况并未单独提及。上述临床研发人士也指出,康弘药业应当披露完整的临床数据情况,包括阿柏西普对照组的有效性数据,是否也出现了大量受试者脱落的情况等,

有业内消息称PANDA试验的法国部分被暂停后,康柏西普组患者接受了阿柏西普治疗,但这一消息未获康弘药业证实。

实控人去年为何套现

值得注意的是,就在2020年9月康弘药业宣布已完成所有受试者的36周核心治疗期后的一个月,康弘药业实控人、董事长柯尊洪便开启了减持套现计划,从2020年10月28日宣布要减持,到11月6日完成减持,柯尊洪在短短7个交易日内两次通过大宗交易进行减持,总计减持了康弘药业2%的股份,而当时康弘药业股价尚在40元上方,柯尊洪两次减持共套现超过7亿元。

而在PANDA试验被法国暂停后,康弘药业已连续大跌,4月10日收盘价为29.59元,4月1日康弘药业尚在《股价异动公告》中称:经查询,公司、控股股东及实际控制人不存在关于本公司的应披露而未披露的重大事项。但一周后便传来了PANDA试验被全面停止的消息。而已有悲观的股民在股吧预测“还有三个跌停”。而这或许再次印证了那句话:公司到底好不好,谁也不会比老板心里更清楚。

此外,康弘药业还在2020年开启了定增计划,此前公告显示,公司拟定向发行1.84亿股新股募集34.72亿元用于康柏西普眼用注射液国际临床试验及注册上市项目等。但如今PANDA试验停止,此次定增的募资用途短期内看来已无法实施,定增大概率也要“泡汤”了。

不难发现,康弘药业既往发起的诸多康柏西普研究大部分为小样本的3-6个月短时间观察,对于需要长期治疗的眼底病患者是否能实现长期疗效有待进一步探究。而PANDA试验停止也对中国药企开展全球临床试验的风险再次起到了警示,而其海外临床试验糟糕数据是否会影响到对其国内临床试验效力的评估,仍有诸多疑问需要康弘药业去解释。

界面新闻4月10日向康弘药业方面就以上问题进行询问,但截至发稿,康弘药业方面尚未对此给出回应。

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